O ciclo celular é uma sequência de eventos rigidamente regulada que resulta na duplicação do conteúdo celular e na divisão em duas células-filhas. Sua regulação adequada é essencial para o desenvolvimento, a homeostase dos tecidos e a prevenção do câncer.
Fases do Ciclo Celular
A interfase compreende três fases: G₁ (Gap 1), S (Síntese) e G₂ (Gap 2), e as células passam a maior parte do tempo na interfase se preparando para a divisão. Durante a fase G₁, a célula cresce, sintetiza RNA e proteínas e monitora as condições ambientais; a sinalização do fator de crescimento promove a progressão nesta fase. A fase S envolve a replicação do DNA, produzindo duas cromátides irmãs idênticas por cromossomo, com cada centrômero duplicado e proteínas histonas sintetizadas para empacotar o DNA recém-replicado. Na fase G₂, ocorre o crescimento contínuo e a preparação para a mitose, juntamente com a verificação da replicação completa e precisa do DNA. A fase M (mitose) abrange a segregação cromossômica e a divisão celular, incluindo prófase, prometáfase, metáfase, anáfase, telófase e citocinese. A fase G₀ é um estado quiescente entrado por células que não estão em ciclo ativo (por exemplo, neurônios maduros, hepatócitos), embora essas células possam reentrar em G₁ mediante estimulação apropriada.
Ciclinas e Quinases Dependentes de Ciclina
CDKs (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6) são serina/treonina quinases que impulsionam a progressão do ciclo celular quando ligadas a subunidades reguladoras da ciclina. A ciclina D (D1, D2, D3) é sintetizada em resposta a fatores de crescimento e forma complexos com CDK4/6 para impulsionar a progressão G₁ através da fosforilação de Rb. A ciclina E atinge o pico na transição G₁/S; a ciclina E-CDK2 completa a fosforilação do Rb e promove a entrada na fase S. A ciclina A ativa CDK2 na fase S (replicação do DNA) e CDK1 em G₂ (preparação mitótica). A ciclina B liga-se ao CDK1 para formar o fator promotor da maturação (MPF), que impulsiona a entrada na mitose, e é degradada pela APC/C no início da anáfase.
Pontos de verificação do ciclo celular
O ponto de verificação G₁ (ponto de restrição em mamíferos) avalia fatores de crescimento, disponibilidade de nutrientes e integridade do DNA – a passagem compromete a divisão da célula, e a via p53-Rb é crítica aqui. O ponto de verificação G₂/M garante a replicação completa do DNA e verifica se há danos no DNA antes da entrada mitótica, com sinalização ATM/ATR-Chk1/Chk2 atrasando o ciclo se algum dano for detectado. O ponto de verificação da montagem do fuso (SAC) monitora a fixação adequada dos microtúbulos aos cinetocoros durante a metáfase e evita o início da anáfase até que todos os cromossomos estejam corretamente fixados.
Proteína de Retinoblastoma (Rb) e E2F
Rb é um supressor de tumor que controla a transição G₁/S. O Rb hipofosforilado liga-se aos fatores de transcrição E2F, reprimindo a expressão do gene da fase S. A ciclina D-CDK4/6 inicia a fosforilação do Rb e a ciclina E-CDK2 hiperfosforila o Rb, liberando E2F. O E2F livre então ativa genes para replicação do DNA, incluindo DNA polimerase, PCNA e timidina quinase. A perda da função Rb (por mutação ou oncoproteína E7 do HPV) leva à atividade constitutiva do E2F e à proliferação descontrolada, contribuindo para o câncer.
supressor de tumor p53
p53 é o guardião do genoma, ativado por danos no DNA, ativação de oncogene e hipóxia, e é o gene mais frequentemente mutado em cânceres humanos. O p53 ativa a transcrição de p21 (um inibidor de CDK), que inibe os complexos ciclina-CDK, causando parada G₁. Outros alvos do p53 incluem GADD45 (reparo de DNA), PUMA e Bax (apoptose) e sestrinas (defesa antioxidante). Em casos de danos graves ou irreparáveis, a p53 induz a apoptose através da via mitocondrial através da ativação de Bax/Bak, liberação de citocromo c e cascata de caspases.
Mitose
Na prófase, a cromatina se condensa em cromossomos visíveis, o fuso mitótico começa a se formar e os centrossomas migram para pólos opostos. Durante a prometáfase, o envelope nuclear se rompe (fosforilação da lâmina por CDK1) e os microtúbulos penetram na região nuclear e se ligam aos cinetocoros nos centrômeros. Na metáfase, os cromossomos se alinham na placa metafásica (equador), com biorientação garantindo que cada cromátide irmã esteja ligada a pólos opostos. A anáfase envolve a clivagem da coesina, permitindo a separação das cromátides irmãs (anáfase A) e o alongamento do fuso (anáfase B), à medida que os cromossomos se movem em direção a pólos opostos. Na telófase, os cromossomos se descondensam, o envelope nuclear se reforma em torno de cada núcleo filho e o fuso se desmonta. A citocinese ocorre quando o anel contrátil (filamentos de actina e miosina II) se contrai no sulco de clivagem, dividindo o citoplasma, e a abscisão completa a separação.
Meiose
A meiose I envolve a separação de cromossomos homólogos (divisão reducional), com a prófase I incluindo sinapse (emparelhamento de homólogos) e cruzamento (recombinação genética via junções de Holliday). A meiose II envolve a separação das cromátides irmãs (divisão equacional), semelhante à mitose, e produz quatro gametas haplóides. Erros meióticos, como a não disjunção, causam aneuploidia (trissomia do 21 na síndrome de Down, monossomia do X na síndrome de Turner), com incidência aumentando com a idade materna.
Desregulação do ciclo celular no câncer
Mutações oncogênicas em ciclinas – como a superexpressão da ciclina D1 no câncer de mama e a amplificação da ciclina E no câncer de ovário – levam à proliferação descontrolada. Os inibidores de CDK4/6 (palbociclib, ribociclibe, abemaciclib) são eficazes no câncer de mama com receptor hormonal positivo. A perda da função do checkpoint (mutação p53, perda de Rb) permite a proliferação apesar dos danos no DNA, permitindo o acúmulo de mutações adicionais. A reativação da telomerase no câncer previne a senescência replicativa, permitindo um potencial de proliferação ilimitado.
