A análise não compartimental (NCA) é uma abordagem independente do modelo para analisar dados farmacocinéticos que não assume uma estrutura compartimental específica. Ao contrário da modelagem compartimental, que requer o ajuste de dados a um modelo matemático predefinido, a NCA deriva parâmetros farmacocinéticos diretamente da curva concentração-tempo usando integração numérica e teoria estatística do momento. Esta abordagem é amplamente preferida pelas agências reguladoras para estudos de biodisponibilidade e bioequivalência porque faz menos suposições e fornece estimativas de parâmetros robustas e reprodutíveis.

Cálculo da área sob a curva

O parâmetro fundamental na NCA é a área sob a curva concentração-tempo (AUC) , que representa a exposição sistêmica total ao medicamento ao longo do tempo. A AUC é calculada utilizando a regra trapezoidal linear, onde a área entre medições consecutivas de concentração é aproximada como um trapézio. Para o intervalo de tempo t1 a t2, a área é igual à média das concentrações nos dois momentos multiplicada pela diferença de tempo.

A AUC total do tempo zero ao infinito (AUC0-inf) é calculada como a soma da AUC do tempo zero até a última concentração mensurável (AUC0-última) mais a área extrapolada do último ponto no tempo até o infinito. A porção extrapolada é calculada como a última concentração medida dividida pela constante da taxa de eliminação terminal (lambda z). A contribuição da área extrapolada deve idealmente ser inferior a 20% da AUC total para garantir uma estimativa fiável dos parâmetros.

Área sob a curva do primeiro momento

A área sob a curva do primeiro momento (AUMC) é a área sob o produto da concentração multiplicada por tempo versus tempo. AUMC é calculado usando a mesma regra trapezoidal, mas aplicada a C multiplicado por t em vez de C sozinho. AUMC requer extrapolação do último ponto de tempo até o infinito: a porção extrapolada é calculada como t_last multiplicado por C_last dividido por lambda z mais C_last dividido por lambda z ao quadrado.

AUMC é usado junto com AUC para calcular o tempo médio de residência (MRT): MRT é igual a AUMC dividido por AUC. O MRT representa o tempo médio que as moléculas do medicamento passam no corpo antes de serem eliminadas irreversivelmente. Para um bolus intravenoso, o MRT é igual à soma do tempo médio de absorção e do tempo médio de trânsito pelo corpo.

Liquidação e Volume de Distribuição

Na NCA, a depuração (CL) é calculada como a dose dividida pela AUC para uma administração intravenosa. Este cálculo decorre diretamente da definição de autorização e não depende de quaisquer pressupostos compartimentais. Para administração extravascular, a depuração é igual à dose multiplicada pela biodisponibilidade dividida pela AUC.

O volume de distribuição no estado estacionário (Vss) é calculado como a depuração multiplicada pelo MRT. Esta relação é válida porque Vss é igual a CL multiplicado por MRT para uma administração intravenosa em bolus. Para vias extravasculares, Vss é calculado como CL multiplicado por MRT multiplicado pela fração da dose absorvida em relação à administração intravenosa.

A meia-vida de eliminação terminal é calculada a partir da constante da taxa de eliminação terminal, pois t½ é igual a 0,693 dividido por lambda z. A constante de taxa terminal lambda z é estimada por regressão linear do logaritmo natural da concentração versus tempo durante a fase terminal. A seleção cuidadosa dos pontos incluídos na regressão é importante: poucos pontos reduzem a precisão, enquanto a inclusão de pontos da fase de distribuição distorce a estimativa.

Vantagens sobre modelos compartimentais

A NCA oferece diversas vantagens sobre a modelagem compartimental. Não requer suposições sobre o número de compartimentos ou a estrutura do modelo, evitando o risco de especificação incorreta do modelo. Os cálculos são padronizados e reproduzíveis, fornecendo resultados consistentes em diferentes analistas e pacotes de software. A NCA é particularmente adequada para estudos com cronogramas de amostragem relativamente esparsos, onde os modelos compartimentais podem não ser identificáveis.

A principal limitação da NCA é que ela não fornece informações mecanicistas sobre os processos farmacocinéticos subjacentes. A NCA descreve o que aconteceu, mas não explica porquê. Também não prevê facilmente perfis de concentração-tempo sob regimes de dosagem alternativos, o que requer um modelo compartimental ou uma abordagem de modelagem com base fisiológica. A NCA trata a administração de cada dose de forma independente e não incorpora conhecimento prévio sobre a farmacocinética do medicamento.

Teoria do Momento Estatístico

A NCA baseia-se na teoria do momento estatístico, que trata a curva concentração-tempo como uma distribuição estatística dos tempos de residência das moléculas do medicamento. O momento de ordem zero é AUC, representando a exposição total. O momento de primeira ordem é o MRT, representando o tempo médio de residência. Existem momentos superiores, mas raramente são usados ​​na prática.

A principal vantagem da abordagem do momento é que ela separa a análise de qualquer estrutura específica do modelo. Os momentos são calculados diretamente a partir dos dados observados usando integração numérica, e os parâmetros derivados (CL, Vss, MRT) são independentes do modelo, desde que os dados caracterizem adequadamente todo o perfil concentração-tempo. As agências reguladoras em todo o mundo aceitam a NCA como método padrão para análise de dados farmacocinéticos em ensaios clínicos, e continua a ser a principal abordagem analítica para avaliação de bioequivalência e aplicações de novos medicamentos.