Bakteriophagen (Phagen) sind Viren, die gezielt Bakterien infizieren. Mit geschätzten 10^31 Partikeln sind sie die am häufigsten vorkommenden biologischen Einheiten auf der Erde. Phagen spielen eine entscheidende Rolle in der bakteriellen Ökologie und Evolution und finden Anwendung in der Medizin und Biotechnologie.
Phagenstruktur und -klassifizierung
Phagen bestehen aus Nukleinsäure (DNA oder RNA, einzel- oder doppelsträngig), die in einem Proteinkapsid eingeschlossen ist, und viele haben eine Schwanzstruktur zur Erkennung des Wirts und zur Genominjektion. Die am meisten untersuchte Gruppe sind die Caudovirales (Phagen mit Schwanz), einschließlich Myoviridae (lange kontraktile Schwänze, z. B. T4), Siphoviridae (lange nicht kontraktile Schwänze, z. B. Lambda) und Podoviridae (kurze Schwänze, z. B. T7). Filamentöse Phagen (Inoviridae, z. B. M13) sind lang und dünn, lysieren ihren Wirt nicht und werden aus der Zelle extrudiert, ohne sie abzutöten.
Lytischer Zyklus
Der lytische Zyklus beginnt mit der Adsorption, bei der Phagenschwanzfasern oder rezeptorbindende Proteine spezifische bakterielle Oberflächenstrukturen (LPS, Porine, Pili, Flagellen) erkennen. Die Genominjektion erfolgt, wenn der Phagen die Zellhülle durchdringt und seine Nukleinsäure in das Zytoplasma injiziert, wobei leere Kapside außen anhaften bleiben. Während der Replikation und des Zusammenbaus übernimmt der Phagen die Wirtsmaschinerie für die Replikation, Transkription und Translation; Strukturproteine setzen sich selbst zu Prokapsiden zusammen und genomische DNA wird durch Terminaseenzyme verpackt. Schließlich kommt es zur Lyse, wenn Holine Poren in der Innenmembran erzeugen, wodurch Endolysine Peptidoglycan abbauen können, was zu einer osmotischen Lyse und der Freisetzung von Nachkommen-Virionen (typischerweise 50–200 pro Zelle) führt.
Lysogener Zyklus
Temperate Phagen (z. B. Lambda, P1) können ihr Genom als Prophage in das Bakterienchromosom integrieren oder als Plasmid replizieren. Der Prophage wird passiv mit dem Wirtsgenom repliziert und die Lysogenese wird durch Repressorproteine (z. B. Lambda CI) aufrechterhalten, die die lytische Genexpression blockieren. Die Induktion erfolgt, wenn eine DNA-Schädigung (über die SOS-Reaktion) eine RecA-vermittelte Autospaltung des Repressors auslöst und zum Lysezyklus wechselt. Eine lysogene Umwandlung findet statt, wenn Prophagen Gene tragen, die den bakteriellen Phänotyp (Toxine, Virulenzfaktoren) verändern, wie z. B. das Phagen-kodierte Shiga-Toxin in E. coli O157:H7, das Cholera-Toxin in Vibrio cholerae und das Diphtherie-Toxin in Corynebacterium diphtheriae.
Phagentherapie
Bei der Phagentherapie werden lytische Phagen zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt. Zu den Vorteilen gehören die Spezifität (schädigt die kommensale Mikrobiota nicht), die Selbstverstärkung an Infektionsstellen und die Aktivität gegen multiresistente Krankheitserreger. Zu den Herausforderungen gehören ein enger Wirtsbereich, eine bakterielle Resistenz gegen Phagen, Pharmakokinetik (Immun-Clearance) und regulatorische Hürden. Zu den erfolgreichen Anwendungen gehören die Behandlung von P. aeruginosa-Infektionen bei Mukoviszidose-Patienten, S. aureus-Prothesengelenkinfektionen und personalisierte Phagencocktails für den Compassionate Use.
Biotechnologische Anwendungen
Beim Phagendisplay werden filamentöse Phagen (M13) verwendet, um fremde Peptide anzuzeigen, die mit Hüllproteinen fusioniert sind, und so das Screening von Antikörperbibliotheken und die Proteinevolution zu ermöglichen. Bei der Phagentypisierung werden spezifische Phagenpanels verwendet, um Bakterienstämme anhand von Anfälligkeitsmustern zu identifizieren, die bei der epidemiologischen Überwachung eingesetzt werden. Zu den Diagnosewerkzeugen gehören Reporterphagen, die so konstruiert sind, dass sie Luciferase oder fluoreszierende Proteine exprimieren und so eine schnelle Erkennung und Identifizierung von Bakterien ermöglichen.
