Modelos compartimentais são representações matemáticas do corpo que simplificam sua fisiologia complexa em um ou mais compartimentos interconectados com a finalidade de descrever a concentração do medicamento ao longo do tempo. Esses modelos permitem que os farmacocineticistas estimem parâmetros importantes, como depuração, volume de distribuição e meia-vida, a partir de dados de concentração-tempo. Apesar de suas suposições simplificadoras, os modelos compartimentais fornecem previsões clinicamente úteis e constituem a base da análise farmacocinética.

Modelo de compartimento único

O modelo de compartimento único pressupõe que o corpo se comporta como um compartimento único e bem misturado. Após a administração do medicamento, o medicamento distribui-se instantaneamente por todo o compartimento e a eliminação ocorre a uma taxa proporcional à concentração do medicamento. Este modelo é mais apropriado para medicamentos que se distribuem rapidamente em relação à sua taxa de eliminação, de modo que a fase de distribuição é demasiado breve para ser distinguida da fase de eliminação.

Para uma dose intravenosa em bolus em um modelo de compartimento único, a concentração plasmática diminui monoexponencialmente de acordo com a equação: C é igual a C0 multiplicado por e elevado à potência de k negativo vezes t, onde C0 é a concentração inicial, k é a constante da taxa de eliminação e t é o tempo. A constante da taxa de eliminação refere-se à meia-vida, pois k é igual a 0,693 dividido por t½. O volume de distribuição é calculado como a dose dividida por C0 e a depuração é igual a k multiplicado por Vd.

Para infusão intravenosa, o modelo de compartimento único prevê que a concentração aumenta durante a infusão e atinge um estado estacionário quando a taxa de infusão é igual à taxa de eliminação. Após a interrupção da infusão, a concentração diminui monoexponencialmente. Para administração oral, o modelo incorpora uma fase de absorção com uma taxa de absorção constante de primeira ordem, e o perfil concentração-tempo mostra uma fase ascendente, um pico e uma fase decrescente.

Modelo de dois compartimentos

O modelo de dois compartimentos divide o corpo em um compartimento central, representando plasma e órgãos altamente perfundidos, e um compartimento periférico, representando tecidos menos perfundidos, como músculos, gordura e pele. O fármaco distribui-se entre os compartimentos central e periférico a taxas governadas por constantes de taxas intercompartimentais. Este modelo é necessário para medicamentos que apresentam uma fase de distribuição distinta antes da fase de eliminação terminal.

Após um bolus intravenoso, o modelo de dois compartimentos produz uma curva concentração-tempo biexponencial. O rápido declínio inicial representa a distribuição do fármaco do compartimento central para o periférico, enquanto o declínio posterior mais lento representa a eliminação do compartimento central com redistribuição simultânea do compartimento periférico. A equação para a curva concentração-tempo tem dois termos exponenciais: C é igual a A multiplicado por e elevado à potência de alfa negativo vezes t mais B multiplicado por e elevado à potência de beta negativo vezes t, onde alfa é a constante da taxa de distribuição e beta é a constante da taxa de eliminação terminal.

O modelo de dois compartimentos fornece parâmetros adicionais além do modelo de um compartimento, incluindo os volumes dos compartimentos central e periférico, a folga intercompartimental e as microconstantes que descrevem as taxas de transferência entre os compartimentos. Esses parâmetros fornecem um quadro mais completo da disposição dos medicamentos, particularmente para medicamentos como digoxina, aminoglicosídeos e muitos agentes anestésicos.

Constantes de Taxa: Microconstantes e Macroconstantes

Em modelos compartimentais, microconstantes descrevem os processos de taxa elementar para transferência de medicamentos entre compartimentos e eliminação. Num modelo de dois compartimentos, k12 representa a taxa de transferência do compartimento central para o periférico, k21 representa a taxa de retorno e k10 representa a taxa de eliminação do compartimento central. Estas microconstantes não podem ser observadas diretamente, mas são estimadas ajustando o modelo aos dados de concentração-tempo.

Macroconstantes são as constantes de taxa híbridas que descrevem os expoentes observáveis ​​da curva concentração-tempo. No modelo de dois compartimentos, alfa e beta são macroconstantes que são funções das microconstantes. As relações entre microconstantes e macroconstantes são definidas matematicamente, permitindo a estimativa dos processos de taxa subjacentes a partir dos dados observados.

Termos de volume em modelos compartimentais

Termos de volume múltiplo surgem da análise compartimental. O volume do compartimento central (Vc) é o volume do compartimento do qual as amostras são retiradas, normalmente o plasma mais tecidos altamente perfundidos. O volume de distribuição no estado estacionário (Vss) é o volume total de distribuição quando o equilíbrio de distribuição foi alcançado entre os compartimentos central e periférico. O volume de distribuição durante a fase terminal (área Vbeta ou Vd) é calculado como a depuração dividida por beta.

Esses diferentes termos de volume têm significados clínicos distintos. Vss é a medida fisiologicamente mais relevante do espaço de distribuição, pois reflete a partição de equilíbrio entre todos os tecidos e o plasma. O Vbeta é comumente relatado na literatura e é usado para calcular a meia-vida, mas pode exceder o Vss para medicamentos com eliminação terminal muito lenta.

Aplicação a diferentes vias de administração

Os modelos compartimentais podem ser adaptados para qualquer via de administração. Para dosagem intravenosa em bolus, a concentração inicial é determinada pela dose e pelo volume do compartimento central. Para infusão intravenosa, o modelo incorpora a taxa e a duração da infusão. Para vias extravasculares, é adicionado um compartimento de absorção com uma taxa de absorção constante de primeira ordem ou ordem zero.

O modelo deve ser identificável a partir dos dados disponíveis. Com amostragem esparsa ou dados que não caracterizam adequadamente a fase de distribuição, um modelo de dois compartimentos pode não ser distinguível de um modelo de um compartimento. O software farmacocinético moderno utiliza regressão não linear para ajustar modelos compartimentais aos dados de concentração-tempo, estimando os parâmetros que melhor descrevem o perfil observado e permitindo previsões para regimes de dosagem alternativos.