A quimioterapia citotóxica continua sendo a base do tratamento do câncer, apesar do advento de terapias direcionadas e imunoterapia. Esses agentes matam células que se dividem rapidamente, interferindo na síntese, replicação ou divisão celular do DNA, mas sua falta de seletividade para células cancerígenas resulta em toxicidade significativa para os tecidos normais em proliferação.
O que é quimioterapia citotóxica?
Os agentes citotóxicos são classificados pelo seu mecanismo de ação e especificidade do ciclo celular. Os agentes específicos do ciclo celular estão activos durante fases específicas do ciclo celular, enquanto os agentes não específicos do ciclo celular matam as células independentemente do seu estado proliferativo. A quimioterapia combinada utilizando agentes com diferentes mecanismos e toxicidades não sobrepostas melhora a eficácia e reduz a resistência.
Classes e mecanismos de medicamentos
Agentes alquilantes incluindo ciclofosfamida, cisplatina e carmustina adicionam grupos alquil às bases do DNA, causando ligações cruzadas e quebras de fita que impedem a replicação e a transcrição. A ciclofosfamida requer ativação hepática para seu metabólito ativo e é usada em linfomas, câncer de mama e como imunossupressor. A cisplatina e seus análogos carboplatina e oxaliplatina formam adutos de platina-DNA e são ativos em cânceres testiculares, ovarianos e pulmonares.
Antimetabólitos imitam metabólitos naturais necessários para a síntese de DNA e RNA. O metotrexato inibe a diidrofolato redutase, esgotando os folatos reduzidos necessários para a síntese de nucleotídeos. O 5-fluorouracil (5-FU) inibe a timidilato sintase através de seu metabólito ativo. A capecitabina é um pró-fármaco oral do 5-FU. A gemcitabina compete com o trifosfato de desoxicitidina pela incorporação no DNA, causando a terminação da cadeia. Esses agentes são específicos do ciclo celular, visando a fase S.
Alcalóides vegetais incluem taxanos (paclitaxel, docetaxel) que estabilizam os microtúbulos, evitando a quebra do fuso mitótico e parando as células na fase M. Os alcalóides da vinca (vincristina, vinblastina) ligam-se à tubulina e previnem a formação de microtúbulos, causando também a parada da fase M. O etoposídeo inibe a topoisomerase II, evitando a religação do DNA.
Antibióticos antitumorais incluem a doxorrubicina, que intercala o DNA, inibe a topoisomerase II e gera radicais livres. A cardiotoxicidade cumulativa dependente da dose limita o uso de doxorrubicina. A bleomicina causa quebras na cadeia de DNA através da geração de radicais livres e está associada à fibrose pulmonar.
Inibidores da topoisomerase incluem irinotecano (inibidor da topoisomerase I) e etoposídeo (inibidor da topoisomerase II). Esses agentes prendem complexos topoisomerase-DNA, levando a danos no DNA durante a replicação.
Usos Terapêuticos
A quimioterapia citotóxica é usada com finalidade curativa para malignidades hematológicas (leucemias, linfomas) e certos tumores sólidos (câncer testicular, doença trofoblástica gestacional). Em muitos tumores sólidos avançados, a quimioterapia proporciona benefícios paliativos, melhorando a sobrevida e a qualidade de vida. A quimioterapia neoadjuvante é administrada antes da cirurgia para reduzir o tamanho do tumor, enquanto a quimioterapia adjuvante erradica a doença micrometastática após terapia local definitiva.
Efeitos Adversos
A mielossupressão é a toxicidade limitante da dose mais comum, causando neutropenia, anemia e trombocitopenia. A toxicidade gastrointestinal inclui náuseas, vômitos, mucosite e diarreia. A alopecia ocorre com muitos agentes. As toxicidades específicas incluem nefrotoxicidade da cisplatina e neuropatia periférica, cardiotoxicidade da doxorrubicina, fibrose pulmonar por bleomicina e cistite hemorrágica por ciclofosfamida.
Principais considerações clínicas
São necessários ajustes de dose com base na função dos órgãos, particularmente renal e hepática. O suporte do fator de crescimento (G-CSF) reduz o risco de neutropenia febril. A profilaxia antiemética é essencial, particularmente com regimes altamente emetogênicos. A preservação da fertilidade deve ser discutida antes de iniciar a terapia. Sobreviventes de longo prazo necessitam de monitoramento para efeitos tardios, incluindo malignidades secundárias e disfunções orgânicas.
Conclusão
A quimioterapia citotóxica continua a ser um componente vital do tratamento do cancro, particularmente em regimes combinados. Apesar da sua toxicidade, estes agentes curam muitos pacientes com cancro disseminado e proporcionam benefícios significativos numa vasta gama de doenças malignas.
