A terapia hormonal explora a dependência de certos tipos de câncer de hormônios endógenos para crescimento e sobrevivência, proporcionando um tratamento eficaz com um perfil de toxicidade distinto em comparação com a quimioterapia. O câncer de mama e o câncer de próstata são as doenças malignas sensíveis a hormônios mais comuns, e a manipulação endócrina constitui a pedra angular de seu manejo em todos os estágios da doença.
O que é terapia hormonal contra o câncer?
As terapias endócrinas atuam reduzindo os níveis hormonais ou bloqueando os receptores hormonais. No câncer de mama, as estratégias visam a sinalização do estrogênio através do bloqueio do receptor ou da inibição da produção de estrogênio. No câncer de próstata, a terapia de privação androgênica reduz os níveis de testosterona ou bloqueia a sinalização do receptor androgênico.
Classes e mecanismos de medicamentos
Moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs), como o tamoxifeno, ligam-se competitivamente aos receptores de estrogênio, agindo como antagonistas no tecido mamário, mantendo a atividade agonista parcial no osso e no útero. O tamoxifeno é a base da terapia adjuvante para o câncer de mama com receptor hormonal positivo na pré-menopausa e reduz o risco de recorrência em aproximadamente 50%.
Inibidores da aromatase (IAs) incluindo letrozol, anastrozol e exemestano inibem a conversão de andrógenos em estrogênios pela aromatase nos tecidos periféricos. Eles são terapia adjuvante de primeira linha em mulheres na pós-menopausa e são preferidos ao tamoxifeno devido à eficácia superior e à redução do risco de câncer tromboembólico e uterino.
Fulvestrant é um degradador seletivo do receptor de estrogênio (SERD) que se liga, bloqueia e degrada o receptor de estrogênio. É usado no câncer de mama positivo para receptor hormonal avançado após progressão na terapia endócrina anterior.
A supressão ovariana por meio de agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (goserelina, leuprolide) suprime a produção de estrogênio ovariano em mulheres na pré-menopausa, induzindo um estado de menopausa reversível.
Agonistas de GnRH, como leuprolida e goserelina, inicialmente estimulam e depois suprimem a liberação de LH e FSH pela hipófise, reduzindo a produção testicular de testosterona para níveis de castração. Eles formam a espinha dorsal da terapia de privação androgênica para o câncer de próstata.
Antagonistas de GnRH incluindo degarelix e relugolix proporcionam rápida supressão de testosterona sem o agravamento inicial observado com agonistas de GnRH. Eles são usados no câncer de próstata avançado.
Antiandrogênios bloqueiam competitivamente os receptores de andrógenos. A bicalutamida é um antiandrogénio não esteróide de primeira geração utilizado em combinação com agonistas da GnRH. A enzalutamida e a apalutamida são agentes de segunda geração com maior afinidade para os receptores e mecanismos adicionais, incluindo a inibição da translocação nuclear, eficazes no cancro da próstata resistente à castração.
Abiraterona inibe o CYP17, bloqueando a síntese de andrógenos nas glândulas supra-renais, nos testículos e no próprio tumor. É usado com prednisona no câncer de próstata metastático resistente e sensível à castração.
Usos Terapêuticos
O câncer de mama com receptor hormonal positivo é tratado com terapia endócrina adjuvante por cinco a dez anos. A doença avançada utiliza agentes endócrinos sequenciais antes da quimioterapia na ausência de crise visceral. O câncer de próstata é tratado com terapia de privação androgênica desde o diagnóstico em estágios avançados, com adição de antiandrogênios de segunda geração e abiraterona em doenças resistentes à castração.
Efeitos Adversos
O tamoxifeno aumenta o risco de tromboembolismo venoso e câncer endometrial. Os inibidores da aromatase causam artralgias, osteoporose e fraturas. A terapia de privação androgênica causa ondas de calor, diminuição da libido, disfunção erétil, fadiga, perda muscular, osteoporose e aumento do risco cardiovascular e metabólico. A enzalutamida pode causar fadiga, hipertensão e convulsões raras. A abiraterona requer administração concomitante com prednisona para controlar o excesso de mineralocorticóides.
Principais considerações clínicas
O monitoramento da saúde óssea e a profilaxia com cálcio, vitamina D e bifosfonatos ou denosumabe são essenciais para pacientes em uso de inibidores de aromatase ou terapia prolongada de privação androgênica. A avaliação e gestão do risco cardiovascular são importantes dados os efeitos metabólicos das terapias hormonais. A resistência à terapia endócrina eventualmente se desenvolve através de múltiplos mecanismos, incluindo mutações no ESR1 e ativação do receptor independente do ligante.
Conclusão
A terapia hormonal contra o câncer fornece um tratamento eficaz e bem tolerado para cânceres de mama e de próstata sensíveis a hormônios em toda a extensão da doença. Compreender os mecanismos de resistência e a sequenciação ideal dos agentes é essencial para maximizar o benefício duradouro que estas terapias proporcionam.
