La terapia hormonal aprovecha la dependencia de ciertos cánceres de hormonas endógenas para el crecimiento y la supervivencia, proporcionando un tratamiento eficaz con un perfil de toxicidad distinto en comparación con la quimioterapia. El cáncer de mama y el cáncer de próstata son las neoplasias malignas sensibles a las hormonas más comunes, y la manipulación endocrina constituye una piedra angular de su tratamiento en todas las etapas de la enfermedad.
¿Qué es la terapia hormonal contra el cáncer?
Las terapias endocrinas funcionan reduciendo los niveles hormonales o bloqueando los receptores hormonales. En el cáncer de mama, las estrategias se dirigen a la señalización de los estrógenos mediante el bloqueo de los receptores o la inhibición de la producción de estrógenos. En el cáncer de próstata, la terapia de privación de andrógenos reduce los niveles de testosterona o bloquea la señalización del receptor de andrógenos.
Clases y mecanismos de fármacos
Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM), como el tamoxifeno, se unen competitivamente a los receptores de estrógeno, actuando como antagonistas en el tejido mamario y conservando al mismo tiempo una actividad agonista parcial en los huesos y el útero. El tamoxifeno es la piedra angular de la terapia adyuvante para el cáncer de mama con receptores hormonales positivos premenopáusico y reduce el riesgo de recurrencia en aproximadamente un 50 por ciento.
Los inhibidores de la aromatasa (IA), incluidos letrozol, anastrozol y exemestano, inhiben la conversión de andrógenos en estrógenos por la aromatasa en los tejidos periféricos. Son terapia adyuvante de primera línea en mujeres posmenopáusicas y se prefieren al tamoxifeno debido a su eficacia superior y riesgo reducido de cáncer tromboembólico y uterino.
Fulvestrant es un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) que se une, bloquea y degrada el receptor de estrógeno. Se utiliza en el cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos después de la progresión de una terapia endocrina previa.
La supresión ovárica mediante agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (goserelina, leuprolida) suprime la producción de estrógeno ovárico en mujeres premenopáusicas, lo que induce un estado menopáusico reversible.
Los agonistas de GnRH como la leuprolida y la goserelina inicialmente estimulan y luego suprimen la liberación pituitaria de LH y FSH, lo que reduce la producción testicular de testosterona a niveles castrantes. Forman la columna vertebral de la terapia de privación de andrógenos para el cáncer de próstata.
Los antagonistas de GnRH, incluidos degarelix y relugolix, proporcionan una rápida supresión de la testosterona sin el brote inicial observado con los agonistas de GnRH. Se utilizan en el cáncer de próstata avanzado.
Los antiandrógenos bloquean competitivamente los receptores de andrógenos. Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo de primera generación que se utiliza en combinación con agonistas de GnRH. La enzalutamida y la apalutamida son agentes de segunda generación con mayor afinidad por el receptor y mecanismos adicionales que incluyen la inhibición de la translocación nuclear, eficaces en el cáncer de próstata resistente a la castración.
Abiraterona inhibe el CYP17, bloqueando la síntesis de andrógenos en las glándulas suprarrenales, los testículos y dentro del propio tumor. Se utiliza con prednisona en el cáncer de próstata metastásico resistente y sensible a la castración.
Usos terapéuticos
El cáncer de mama con receptores hormonales positivos se trata con terapia endocrina adyuvante durante cinco a diez años. La enfermedad avanzada utiliza agentes endocrinos secuenciales antes de la quimioterapia en ausencia de crisis visceral. El cáncer de próstata se trata con terapia de privación de andrógenos desde el diagnóstico en estadios avanzados, agregándose antiandrógenos de segunda generación y abiraterona en la enfermedad resistente a la castración.
Efectos adversos
El tamoxifeno aumenta el tromboembolismo venoso y el riesgo de cáncer de endometrio. Los inhibidores de la aromatasa provocan artralgias, osteoporosis y fracturas. La terapia de privación de andrógenos provoca sofocos, disminución de la libido, disfunción eréctil, fatiga, pérdida muscular, osteoporosis y aumento del riesgo cardiovascular y metabólico. La enzalutamida puede causar fatiga, hipertensión y convulsiones raras. Abiraterona requiere coadministración con prednisona para controlar el exceso de mineralocorticoides.
Consideraciones clínicas clave
El control de la salud ósea y la profilaxis con calcio, vitamina D y bifosfonatos o denosumab son esenciales para los pacientes que reciben inhibidores de la aromatasa o una terapia de privación androgénica prolongada. La evaluación y el manejo del riesgo cardiovascular son importantes dados los efectos metabólicos de las terapias hormonales. La resistencia a la terapia endocrina eventualmente se desarrolla a través de múltiples mecanismos que incluyen mutaciones en ESR1 y activación del receptor independiente del ligando.
Conclusión
La terapia hormonal contra el cáncer proporciona un tratamiento eficaz y bien tolerado para los cánceres de mama y de próstata sensibles a las hormonas en todo el espectro de la enfermedad. Comprender los mecanismos de resistencia y la secuenciación óptima de los agentes es esencial para maximizar el beneficio duradero que brindan estas terapias.
