Las fases de ensayos clínicos son las etapas secuenciales de las pruebas en humanos que todo fármaco en investigación debe pasar para demostrar la seguridad y la eficacia antes de recibir la aprobación de comercialización. Cada fase responde preguntas específicas sobre el comportamiento del compuesto en humanos, con poblaciones de pacientes progresivamente más grandes y criterios de valoración más rigurosos.La estructura de fases proporciona un marco lógico para gestionar el riesgo: las fases iniciales son pequeñas y exploratorias, mientras que las fases posteriores son grandes y confirmatorias.

Fase 0

La Fase 0, también llamada microdosificación o estudios exploratorios de IND, es un primer paso opcional que precede a los ensayos tradicionales de Fase I. En un estudio de fase 0, un pequeño número de sujetos, generalmente de diez a quince, reciben una sola dosis subterapéutica del fármaco en investigación, generalmente menos de una centésima parte de la dosis terapéutica proyectada.El objetivo no es evaluar la seguridad o la eficacia, sino recopilar datos farmacocinéticos y farmacodinámicos preliminares utilizando técnicas analíticas sensibles como la espectrometría de masas con acelerador o la tomografía por emisión de positrones. Los estudios de fase 0 pueden acelerar el desarrollo al proporcionar evidencia temprana de que el fármaco alcanza su objetivo previsto y se comporta como se predijo a partir de modelos preclínicos.

Fase I

La Fase I es la primera administración del fármaco en investigación a humanos, típicamente realizada en veinte a ochenta voluntarios sanos. Los objetivos principales son evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética.Los estudios de fase I utilizan un diseño de * * aumento de la dosis * * en el que las cohortes de sujetos reciben dosis progresivamente más altas hasta que se alcanzan los criterios de interrupción predefinidos, como la dosis máxima tolerada.El muestreo intensivo de sangre caracteriza el perfil de absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco en humanos, y el monitoreo de seguridad captura eventos adversos, anomalías de laboratorio y cambios en los signos vitales. Para los medicamentos oncológicos, los estudios de fase I pueden incluir pacientes en lugar de voluntarios sanos debido a la posible toxicidad de los agentes citotóxicos.

Fase II

Los estudios de fase II son los primeros ensayos exploratorios terapéuticos, en los que se inscriben de cien a trescientos pacientes con la enfermedad diana. El objetivo principal es la prueba de concepto: demostrar que el fármaco produce un beneficio clínico medible en la población de pacientes prevista.La Fase II a menudo se divide en Fase IIa (prueba de concepto, abierta o de un solo brazo) y Fase IIb (rango de dosis, aleatorizada, controlada). Los estudios de rango de dosis identifican la dosis más baja que proporciona una eficacia significativa con una tolerabilidad aceptable, estableciendo la dosis para la Fase III. Los criterios de valoración secundarios exploran los subgrupos de pacientes, las respuestas de los biomarcadores y la duración del efecto.Aproximadamente un tercio de los medicamentos que entran en la Fase II pasan a la Fase III.

Fase III

Los ensayos de fase III son grandes estudios confirmatorios diseñados para proporcionar pruebas definitivas de eficacia y seguridad. Se inscriben desde varios cientos hasta varios miles de pacientes en múltiples sitios, a menudo en diferentes países. Los ensayos de fase III suelen ser aleatorizados, doble ciego y controlados contra placebo o un comparador activo.El criterio de valoración principal es un resultado clínicamente significativo, como la supervivencia, la progresión de la enfermedad o la mejora de los síntomas. El tamaño de la muestra se calcula para proporcionar una potencia estadística adecuada para detectar un efecto de tratamiento predefinido. Por lo general, se requieren dos ensayos positivos de Fase III para la aprobación regulatoria. La fase III es la fase más cara y lenta, a menudo dura de dos a cuatro años.

Fase IV

Los estudios de fase IV, también llamados estudios de farmacovigilancia poscomercialización, se realizan después de la aprobación regulatoria y el lanzamiento comercial del medicamento. Estos estudios monitorean la seguridad y la eficacia a largo plazo del fármaco en entornos clínicos reales, a menudo en poblaciones de pacientes que fueron excluidas de los ensayos previos a la aprobación, como niños, ancianos, mujeres embarazadas o pacientes con comorbilidades.Los estudios de fase IV pueden identificar eventos adversos raros, interacciones farmacológicas y señales de seguridad inesperadas que no se detectaron durante el programa de preaprobación. Las autoridades reguladoras pueden requerir estudios específicos posteriores a la comercialización como condición de aprobación, particularmente cuando se utilizaron vías de aprobación aceleradas o condicionales.

Duración y números de sujetos

La línea de tiempo de desarrollo total desde el primero en humanos hasta la aprobación generalmente abarca de diez a quince años, con aproximadamente de seis a siete años consumidos por los ensayos clínicos. Los estudios de fase I duran varios meses; los estudios de fase II duran de seis meses a dos años; y los estudios de fase III duran de dos a cuatro años.El número total de sujetos expuestos al fármaco en investigación antes de la aprobación oscila entre unos pocos cientos para fármacos dirigidos a enfermedades raras y varios miles para terapias de enfermedades crónicas. Las revisiones regulatorias añaden de seis a doce meses después de la presentación, y los compromisos de la Fase IV extienden la vigilancia durante años después de la aprobación.

Puntos de decisión regulatoria

Cada fase termina con una ** decisión de ir o no ir ** basada en criterios predefinidos. Al final de la Fase I, el patrocinador decide si el perfil de seguridad y farmacocinética apoya la progresión a estudios con pacientes. Al final de la Fase II, la decisión se centra en si los datos de prueba de concepto justifican la inversión en costosos ensayos de Fase III.Al final de la Fase III, el patrocinador presenta la solicitud de comercialización. Las autoridades reguladoras evalúan de forma independiente los datos en cada punto de presentación y pueden requerir estudios adicionales antes de otorgar la aprobación.

Conclusión

El sistema de ensayos clínicos por fases proporciona un marco riguroso y escalonado para evaluar nuevos medicamentos en humanos. Cada fase se basa en los conocimientos adquiridos en la anterior, reduciendo progresivamente la incertidumbre sobre la seguridad, la eficacia y el uso apropiado del medicamento. Si bien el sistema es exigente, ha demostrado ser eficaz para garantizar que solo los tratamientos con un equilibrio beneficio-riesgo favorable lleguen a los pacientes.