Nefrotoxicidade refere-se aos efeitos adversos de medicamentos e outros agentes químicos na estrutura e função renal, representando uma causa significativa tanto de lesão renal aguda como de doença renal crónica. Os rins são particularmente vulneráveis a lesões tóxicas devido ao seu elevado fluxo sanguíneo, ao seu papel na concentração e eliminação de resíduos e xenobióticos, e à presença de sistemas de transporte especializados que podem acumular substâncias tóxicas dentro das células tubulares renais. A nefrotoxicidade induzida por medicamentos é responsável por aproximadamente 20 a 60 por cento dos casos de lesão renal aguda adquirida em hospitais e contribui substancialmente para a morbidade, mortalidade e custos de saúde.
Os mecanismos de lesão variam entre os agentes nefrotóxicos, mas geralmente envolvem toxicidade tubular direta, hemodinâmica intraglomerular alterada, nefrite intersticial e nefropatia cristalina. A toxicidade tubular direta ocorre quando os medicamentos se acumulam nas células epiteliais tubulares proximais, interrompendo a função mitocondrial, induzindo estresse oxidativo e desencadeando apoptose ou necrose. Lesão mediada hemodinamicamente resulta de medicamentos que alteram o fluxo sanguíneo renal e a perfusão glomerular, reduzindo a taxa de filtração glomerular sem necessariamente causar danos estruturais. Nefrite intersticial aguda é uma reação inflamatória a um medicamento, geralmente com um componente alérgico, enquanto a nefropatia cristalina resulta da precipitação de medicamentos ou de seus metabólitos nos lúmens tubulares.
Agentes causadores abrangem diversas classes de medicamentos. Antibióticos aminoglicosídeos – incluindo gentamicina, tobramicina e amicacina – acumulam-se nas células tubulares proximais e causam lesão renal aguda não oligúrica em 10 a 25 por cento dos pacientes tratados. Os fatores de risco incluem terapia prolongada, altas doses, insuficiência renal preexistente e uso concomitante de outras nefrotoxinas. Anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) reduzem o fluxo sanguíneo renal ao inibir a síntese de prostaglandinas, levando à azotemia pré-renal, e também podem causar nefrite intersticial aguda e necrose papilar com uso crônico. Meios de contraste, especialmente agentes mais antigos de alta osmolalidade, causam nefropatia induzida por contraste através de vasoconstrição renal e toxicidade tubular direta. A cisplatina acumula-se nas células tubulares proximais e produz nefrotoxicidade dose-dependente que pode ser mitigada por hidratação agressiva. Tenofovir disoproxil fumarato, um agente antirretroviral, causa disfunção tubular proximal e síndrome de Fanconi por meio de toxicidade mitocondrial.
A apresentação clínica depende do mecanismo e local da lesão. A necrose tubular aguda apresenta-se com um rápido aumento da creatinina sérica, ocorrendo frequentemente três a cinco dias após a exposição ao agente nefrotóxico. A urinálise pode revelar cilindros granulares e células epiteliais tubulares renais. A nefrite intersticial aguda geralmente se desenvolve uma a duas semanas após a exposição ao medicamento e pode ser acompanhada de febre, erupção cutânea, eosinofilia e piúria estéril. A lesão mediada hemodinamicamente produz um declínio rápido, mas reversível, da função renal. A doença tubulointersticial crônica desenvolve-se insidiosamente ao longo de meses a anos de exposição, manifestando-se como aumento gradual da creatinina, anormalidades eletrolíticas e sinais de disfunção tubular, como glicosúria, fosfatúria e acidose.
O diagnóstico e o monitoramento dependem de medições seriadas de creatinina sérica, urinálise e cálculo da taxa de filtração glomerular estimada. Novos biomarcadores, como a lipocalina associada à gelatinase neutrofílica (NGAL) e a molécula-1 de lesão renal (KIM-1), permitem a detecção precoce da lesão tubular antes do aumento da creatinina. O monitoramento dos níveis de medicamentos é essencial para aminoglicosídeos e outros agentes com índices terapêuticos estreitos. Estudos de imagem e biópsia renal podem ser indicados quando o diagnóstico não é claro ou quando a recuperação não segue o curso esperado.
A prevenção e o manejo envolvem a identificação de pacientes de alto risco, a escolha de alternativas menos nefrotóxicas quando possível, o ajuste das doses de acordo com a função renal, a garantia de hidratação adequada e a prevenção de nefrotoxinas concomitantes. Quando se desenvolve nefrotoxicidade, o agente agressor deve ser descontinuado ou a dose reduzida. As medidas de suporte incluem o manejo de fluidos e eletrólitos, evitar insultos nefrotóxicos adicionais e, em casos graves, terapia de substituição renal. A maior parte da lesão renal aguda induzida por medicamentos é reversível se reconhecida prontamente, embora a recuperação possa levar semanas e alguns pacientes fiquem com insuficiência renal permanente.
