As interações medicamentosas farmacocinéticas ocorrem quando um medicamento altera a absorção, distribuição, metabolismo ou eliminação de outro, levando a alterações na concentração do medicamento afetado em seu local de ação. Essas interações são previsíveis e dependentes da dose, e representam uma das principais causas de reações adversas a medicamentos, falha terapêutica e hospitalizações relacionadas a medicamentos. A compreensão dos mecanismos subjacentes às interações farmacocinéticas permite aos médicos antecipá-las, preveni-las e controlá-las de forma eficaz.
As interações de absorção afetam a taxa ou extensão da entrada do medicamento na circulação sistêmica. Complexos de quelação se formam quando certos medicamentos se ligam uns aos outros no trato gastrointestinal, impedindo a absorção de um ou de ambos os agentes. Os antibióticos fluoroquinolonas e tetraciclinas quelam com cátions divalentes e trivalentes encontrados em antiácidos, suplementos de ferro e produtos lácteos, reduzindo a biodisponibilidade dos antibióticos em até 90%. Escalonar a administração em pelo menos duas horas pode mitigar esta interação. Efeitos alimentares alteram a absorção de medicamentos: refeições ricas em gordura aumentam a absorção de medicamentos lipofílicos, como griseofulvina e isotretinoína, enquanto diminuem a absorção de outros, como o alendronato. A absorção dependente do pH ocorre quando medicamentos que requerem um ambiente ácido para dissolução, como o cetoconazol, são coadministrados com inibidores da bomba de prótons, que reduzem a acidez gástrica e prejudicam a absorção.
Interações de distribuição envolvem mais comumente deslocamento de ligação a proteínas. Muitos medicamentos ligam-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, e apenas a fração não ligada é farmacologicamente ativa. Quando dois medicamentos altamente ligados às proteínas são coadministrados, um pode deslocar o outro dos locais de ligação às proteínas, aumentando transitoriamente a concentração livre do medicamento deslocado. Este mecanismo foi historicamente superenfatizado; interações clinicamente significativas geralmente exigem que o medicamento deslocado tenha um índice terapêutico estreito, um pequeno volume de distribuição e eliminação rápida. O exemplo clássico é a interação entre a varfarina e a fenilbutazona, onde o deslocamento da varfarina da albumina aumenta precipitadamente o seu efeito anticoagulante.
Interações metabólicas são a categoria clinicamente mais importante e envolvem predominantemente o sistema enzimático do citocromo P450 (CYP). A indução enzimática ocorre quando um medicamento aumenta a produção ou atividade das enzimas CYP, acelerando o metabolismo dos medicamentos coadministrados e reduzindo sua eficácia. A rifampicina é um potente indutor do CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 e pode reduzir as concentrações plasmáticas de contraceptivos orais, varfarina e muitos agentes antirretrovirais para níveis subterapêuticos. A inibição enzimática ocorre quando um medicamento diminui a atividade das enzimas CYP, retardando o metabolismo dos medicamentos coadministrados e aumentando suas concentrações, potencialmente para níveis tóxicos. A interação entre a varfarina e os antifúngicos azólicos ilustra isso: o fluconazol inibe o CYP2C9, reduzindo a depuração da varfarina e aumentando substancialmente a razão normalizada internacional e o risco de sangramento.
Interações de eliminação afetam a excreção renal ou biliar de medicamentos. A inibição competitiva da secreção tubular renal ocorre quando dois medicamentos utilizam o mesmo sistema de transporte ativo no túbulo proximal. A probenecida foi historicamente usada terapeuticamente para reduzir a eliminação da penicilina, inibindo os transportadores de ânions orgânicos. O metotrexato e os AINEs competem pela secreção tubular renal e a administração concomitante pode levar ao acúmulo de metotrexato e toxicidade grave. Alterações no pH urinário podem afetar a reabsorção passiva de ácidos e bases fracas. A alcalinização da urina com bicarbonato de sódio aumenta a eliminação de ácidos fracos como salicilatos e fenobarbital, princípio explorado no manejo de intoxicações.
Exemplos clínicos de interações farmacocinéticas significativas incluem a interação estatina-suco de toranja, em que o suco de toranja inibe irreversivelmente o CYP3A4 intestinal, aumentando a biodisponibilidade da sinvastatina e da lovastatina e aumentando o risco de miopatia e rabdomiólise. A interação varfarina-azol através da inibição do CYP2C9 pode produzir sangramento com risco de vida. A interação anticoncepcional-rifampicina, em que a rifampicina induz o metabolismo do etinilestradiol mediado pelo CYP3A4, levou a gravidezes indesejadas.
As estratégias de manejo para interações farmacocinéticas incluem evitar a combinação quando possível, ajustar as doses com base nas mudanças esperadas nas concentrações do medicamento, separar os tempos de administração para interações de absorção, selecionar medicamentos alternativos sem potencial de interação e monitorar as concentrações do medicamento ou os efeitos clínicos com mais frequência quando as combinações não puderem ser evitadas.
