Las interacciones farmacocinéticas entre medicamentos ocurren cuando un fármaco altera la absorción, distribución, metabolismo o eliminación de otro, lo que produce cambios en la concentración del fármaco afectado en su sitio de acción. Estas interacciones son predecibles y dependientes de la dosis, y representan una causa importante de reacciones adversas a los medicamentos, fracaso terapéutico y hospitalizaciones relacionadas con los medicamentos. Comprender los mecanismos subyacentes a las interacciones farmacocinéticas permite a los médicos anticiparlas, prevenirlas y gestionarlas de forma eficaz.
Las interacciones de absorción afectan la velocidad o el alcance de la entrada del fármaco a la circulación sistémica. Los complejos de quelación se forman cuando ciertos medicamentos se unen entre sí en el tracto gastrointestinal, impidiendo la absorción de uno o ambos agentes. Los antibióticos fluoroquinolonas y tetraciclinas se quelan con cationes divalentes y trivalentes que se encuentran en antiácidos, suplementos de hierro y productos lácteos, lo que reduce la biodisponibilidad de los antibióticos hasta en un 90 por ciento. Escalonar la administración durante al menos dos horas puede mitigar esta interacción. Efectos de los alimentos alteran la absorción de los fármacos: las comidas ricas en grasas aumentan la absorción de fármacos lipófilos como la griseofulvina y la isotretinoína, al tiempo que disminuyen la absorción de otros como el alendronato. La absorción dependiente del pH ocurre cuando medicamentos que requieren un ambiente ácido para su disolución, como el ketoconazol, se coadministran con inhibidores de la bomba de protones, que reducen la acidez gástrica y alteran la absorción.
Las interacciones de distribución implican más comúnmente desplazamiento de unión a proteínas. Muchos fármacos se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, y sólo la fracción no unida es farmacológicamente activa. Cuando se coadministran dos fármacos altamente unidos a proteínas, uno puede desplazar al otro de los sitios de unión a proteínas, aumentando transitoriamente la concentración libre del fármaco desplazado. Históricamente se ha dado demasiada importancia a este mecanismo; las interacciones clínicamente significativas generalmente requieren que el fármaco desplazado tenga un índice terapéutico estrecho, un volumen de distribución pequeño y una eliminación rápida. El ejemplo clásico es la interacción entre warfarina y fenilbutazona, donde el desplazamiento de warfarina de la albúmina aumenta precipitadamente su efecto anticoagulante.
Interacciones metabólicas son la categoría clínicamente más importante e involucran predominantemente el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP). La inducción enzimática ocurre cuando un fármaco aumenta la producción o actividad de las enzimas CYP, acelerando el metabolismo de los fármacos coadministrados y reduciendo su eficacia. La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19 y puede reducir las concentraciones plasmáticas de anticonceptivos orales, warfarina y muchos agentes antirretrovirales a niveles subterapéuticos. La inhibición enzimática ocurre cuando un fármaco disminuye la actividad de las enzimas CYP, lo que ralentiza el metabolismo de los fármacos coadministrados y aumenta sus concentraciones, potencialmente hasta niveles tóxicos. La interacción entre la warfarina y los antifúngicos azólicos lo ilustra: el fluconazol inhibe el CYP2C9, lo que reduce el aclaramiento de la warfarina y aumenta sustancialmente el índice normalizado internacional y el riesgo de hemorragia.
Interacciones de eliminación afectan la excreción renal o biliar de los fármacos. La inhibición competitiva de la secreción tubular renal ocurre cuando dos fármacos utilizan el mismo sistema de transporte activo en el túbulo proximal. Históricamente, el probenecid se utilizó terapéuticamente para reducir la eliminación de penicilina mediante la inhibición de los transportadores de aniones orgánicos. El metotrexato y los AINE compiten por la secreción tubular renal y la administración concomitante puede provocar acumulación de metotrexato y toxicidad grave. Las alteraciones del pH urinario pueden afectar la reabsorción pasiva de ácidos y bases débiles. La alcalinización de la orina con bicarbonato de sodio aumenta la eliminación de ácidos débiles como los salicilatos y el fenobarbital, principio aprovechado en el tratamiento de las intoxicaciones.
Ejemplos clínicos de interacciones farmacocinéticas significativas incluyen la interacción estatina-jugo de pomelo, donde el jugo de pomelo inhibe irreversiblemente el CYP3A4 intestinal, lo que aumenta la biodisponibilidad de simvastatina y lovastatina y aumenta el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. La interacción warfarina-azol a través de la inhibición de CYP2C9 puede producir hemorragias potencialmente mortales. La interacción anticonceptivo-rifampicina, en la que la rifampicina induce el metabolismo del etinilestradiol mediado por CYP3A4, ha provocado embarazos no deseados.
Las estrategias de manejo de las interacciones farmacocinéticas incluyen evitar la combinación cuando sea posible, ajustar las dosis según los cambios esperados en las concentraciones del fármaco, separar los tiempos de administración para las interacciones de absorción, seleccionar fármacos alternativos sin potencial de interacción y monitorear las concentraciones del fármaco o los efectos clínicos con mayor frecuencia cuando no se pueden evitar las combinaciones.
