A fabricação estéril abrange os princípios, práticas e instalações necessárias para produzir produtos farmacêuticos isentos de microrganismos viáveis. Os produtos estéreis incluem injetáveis, preparações oftálmicas, implantes e determinados produtos para tratamento de feridas. Dado que estes produtos são administrados aos pacientes de forma a contornar as barreiras naturais do corpo – injecção intravenosa, instilação oftálmica ou implantação cirúrgica – mesmo uma pequena contaminação microbiana pode causar infecção grave ou morte. A fabricação estéril está, portanto, entre as áreas mais rigorosamente regulamentadas da produção farmacêutica.
O que é fabricação estéril?
A fabricação estéril envolve a produção de medicamentos em ambientes projetados para excluir microorganismos, combinados com processos projetados para destruir quaisquer microorganismos que possam estar presentes. São utilizadas duas abordagens fundamentalmente diferentes: esterilização terminal, onde o produto é envasado e selado em seu recipiente final e depois esterilizado; e processamento asséptico, onde os componentes do produto são esterilizados separadamente e depois montados em ambiente estéril. Sempre que possível, a esterilização terminal é preferida porque proporciona um nível mais elevado de garantia de esterilidade. O processamento asséptico é reservado para produtos que não resistem à esterilização terminal devido à sensibilidade ao calor ou à radiação.
Classificações de salas limpas
As salas limpas são classificadas de acordo com o número máximo permitido de partículas transportadas pelo ar de tamanhos específicos por metro cúbico. O sistema de classificação ISO define graus de ISO 1 (ultralimpo) a ISO 9 (ar ambiente ambiente). A fabricação farmacêutica estéril normalmente usa áreas ISO 5 (Classe 100), ISO 7 (Classe 10.000) e ISO 8 (Classe 100.000). ISO 5 é a zona crítica onde o produto estéril e os componentes do fechamento do recipiente ficam expostos; o ar nesta área não deve ter mais de 3.520 partículas de 0,5 micrômetros por metro cúbico. As áreas ISO 7 e ISO 8 servem como ambientes de fundo de suporte. As salas limpas são projetadas com fluxo de ar unidirecional (laminar), filtragem de ar particulado de alta eficiência (HEPA), diferenciais de pressão positiva e superfícies lisas e limpáveis para manter o controle de partículas.
Processamento Asséptico vs Esterilização Terminal
A esterilização terminal expõe o produto final selado a um processo letal, como calor úmido (autoclavagem), calor seco, gás óxido de etileno ou radiação ionizante. O nível de garantia de esterilidade (SAL) para esterilização terminal é normalmente 10^-6, o que significa não mais do que um microrganismo viável em um milhão de unidades esterilizadas. Processamento asséptico monta componentes pré-esterilizados em ambiente controlado; o SAL é menor, normalmente 10^-3, devido ao maior potencial de contaminação introduzido durante a montagem. As orientações regulatórias recomendam fortemente a esterilização terminal sempre que o produto for física e quimicamente compatível com o processo. Quando o processamento asséptico é necessário, a concepção da instalação, a formação do pessoal e o programa de monitorização ambiental devem compensar a menor garantia de esterilidade.
Métodos de esterilização
Vários métodos de esterilização estão disponíveis, cada um com vantagens e limitações. Esterilização por calor úmido (autoclavagem) utiliza vapor saturado sob pressão de 121°C a 134°C e é o método mais confiável para soluções aquosas e equipamentos estáveis ao calor. A esterilização por calor seco utiliza temperaturas mais altas (160°C a 190°C) e tempos de exposição mais longos; é adequado para óleos, pós e produtos de vidro. A esterilização por filtração usa filtros de membrana com tamanho de poro de 0,22 micrômetros ou menor para remover fisicamente microorganismos de soluções sensíveis ao calor; este é o principal método para esterilizar produtos biológicos e muitos injetáveis. A esterilização por radiação usa raios gama ou feixes de elétrons para materiais sensíveis ao calor, como certos plásticos e seringas pré-cheias. A esterilização por gás de óxido de etileno é usada para equipamentos e embalagens que não suportam calor úmido, mas requerem aeração para remover resíduos tóxicos.
Monitoramento Ambiental
O monitoramento ambiental contínuo é essencial para demonstrar que o ambiente da sala limpa permanece dentro das especificações. O monitoramento inclui contagem de partículas não viáveis usando contadores de partículas baseados em laser e monitoramento viável usando amostradores de ar ativos (amostradores de ar volumétricos certificados), placas de sedimentação (placas de ágar expostas) e placas de contato para amostragem de superfície. Os isolados microbianos são identificados ao nível do género e, quando relevante, ao nível da espécie. A análise de tendências dos dados de monitorização ambiental identifica mudanças nos padrões de contaminação que podem indicar problemas em desenvolvimento. Limites de alerta e ação são estabelecidos para cada parâmetro de monitoramento. As excursões desencadeiam investigações e ações corretivas para evitar a contaminação do produto.
Vestimenta Pessoal
Os funcionários são a principal fonte de contaminação microbiana em salas limpas, eliminando milhares de células da pele e microorganismos por minuto. Os procedimentos de vestimenta exigem que os operadores usem vestimentas especializadas que cubram todo o corpo, incluindo capuzes, máscaras faciais, óculos de proteção, macacões, botas e vários pares de luvas. A vestimenta segue uma sequência estrita projetada para evitar que as superfícies externas da bata sejam contaminadas durante a colocação. O pessoal deve ser treinado e certificado em técnica asséptica e passar por recertificação periódica. O número de funcionários nas áreas ISO 5 é minimizado e o movimento é restrito a movimentos lentos e deliberados para evitar a interrupção do fluxo de ar unidirecional. Preenchimentos de mídia — simulações usando meio de crescimento microbiano em vez de medicamento — são realizados regularmente para demonstrar que processos assépticos podem ser executados sem contaminação.
Controle de qualidade
O controle de qualidade para produtos estéreis inclui testes de esterilidade, testes de endotoxinas e testes de partículas. Teste de esterilidade de acordo com USP <71> ou Ph. Eur. 2.6.1 envolve a incubação de amostras em dois tipos de meios de crescimento (meio de tioglicolato fluido e meio de digestão de caseína de soja) em temperaturas apropriadas por quatorze dias. O teste de endotoxina usando o ensaio de lisado de amebócitos Limulus (LAL) detecta endotoxinas bacterianas Gram-negativas que podem causar febre, choque e morte se injetadas. O teste de material particulado por obscurecimento de luz ou microscopia quantifica partículas visíveis e subvisíveis. Testes de integridade do fechamento do recipiente garantem que o recipiente selado mantenha a esterilidade durante todo o seu prazo de validade. Todos os testes de controle de qualidade devem cumprir os padrões da farmacopeia e ser realizados utilizando métodos validados.
Conclusão
A fabricação estéril é uma disciplina complexa e altamente regulamentada que exige atenção inabalável ao projeto das instalações, ao controle ambiental, ao comportamento do pessoal e aos testes de qualidade. A escolha entre esterilização terminal e processamento asséptico, a manutenção das classificações de salas limpas e o rigor do monitoramento ambiental contribuem para a garantia de esterilidade do produto final. A adesão rigorosa a estes princípios protege os pacientes das consequências potencialmente devastadoras de produtos estéreis contaminados.
