Manufaktur steril mencakup prinsip, praktik, dan fasilitas yang diperlukan untuk menghasilkan produk farmasi yang bebas dari mikroorganisme yang dapat hidup. Produk steril mencakup suntikan, sediaan mata, implan, dan produk perawatan luka tertentu. Karena produk-produk ini diberikan kepada pasien dengan cara yang melewati penghalang alami tubuh – injeksi intravena, penanaman mata, atau implantasi bedah – bahkan kontaminasi mikroba kecil pun dapat menyebabkan infeksi serius atau kematian. Oleh karena itu, manufaktur steril merupakan salah satu bidang produksi farmasi yang diatur paling ketat.

Apa Itu Manufaktur Steril?

Manufaktur steril melibatkan produksi produk obat dalam lingkungan yang dirancang untuk mengecualikan mikroorganisme, dikombinasikan dengan proses yang dirancang untuk menghancurkan mikroorganisme yang mungkin ada. Dua pendekatan yang berbeda secara mendasar digunakan: sterilisasi terminal, yaitu produk diisi dan disegel dalam wadah akhirnya lalu disterilkan; dan pemrosesan aseptik, yaitu komponen produk disterilkan secara terpisah dan kemudian dirakit di lingkungan yang steril. Jika memungkinkan, sterilisasi terminal lebih disukai karena memberikan tingkat jaminan sterilitas yang lebih tinggi. Pemrosesan aseptik diperuntukkan bagi produk yang tidak dapat tahan terhadap sterilisasi terminal karena sensitivitas panas atau radiasi.

Klasifikasi Ruang Bersih

Cleanroom diklasifikasikan berdasarkan jumlah maksimum partikel di udara dengan ukuran tertentu yang diperbolehkan per meter kubik. Sistem klasifikasi ISO menentukan tingkatan mulai dari ISO 1 (sangat bersih) hingga ISO 9 (udara ruangan sekitar). Manufaktur steril farmasi biasanya menggunakan area ISO 5 (Kelas 100), ISO 7 (Kelas 10.000), dan ISO 8 (Kelas 100.000). ISO 5 adalah zona kritis di mana produk steril dan komponen penutup wadah terpapar; udara di area ini tidak boleh mengandung lebih dari 3.520 partikel berukuran 0,5 mikrometer per meter kubik. Area ISO 7 dan ISO 8 berfungsi sebagai lingkungan latar belakang pendukung. Ruang bersih dirancang dengan aliran udara searah (laminar), filtrasi udara partikulat efisiensi tinggi (HEPA), perbedaan tekanan positif, dan permukaan halus yang dapat dibersihkan untuk mempertahankan kontrol partikel.

Pemrosesan Aseptik vs Sterilisasi Terminal

Sterilisasi terminal membuat produk akhir yang tersegel terkena proses mematikan seperti panas lembab (autoklaf), panas kering, gas etilen oksida, atau radiasi pengion. Tingkat jaminan sterilitas (SAL) untuk sterilisasi terminal biasanya 10^-6, yang berarti tidak lebih dari satu mikroorganisme yang dapat hidup dalam satu juta unit yang disterilkan. Pemrosesan aseptik merakit komponen yang telah disterilkan sebelumnya dalam lingkungan yang terkendali; SAL lebih rendah, biasanya 10^-3, karena potensi kontaminasi yang lebih besar selama perakitan. Panduan peraturan sangat menyarankan sterilisasi terminal setiap kali produk kompatibel secara fisik dan kimia dengan proses tersebut. Ketika pemrosesan aseptik diperlukan, desain fasilitas, pelatihan personel, dan program pemantauan lingkungan harus mengimbangi rendahnya jaminan sterilitas.

Metode Sterilisasi

Terdapat beberapa metode sterilisasi yang masing-masing mempunyai kelebihan dan keterbatasan. Sterilisasi panas lembab (autoklaf) menggunakan uap jenuh pada tekanan 121°C hingga 134°C dan merupakan metode paling andal untuk larutan air dan peralatan yang stabil terhadap panas. Sterilisasi panas kering menggunakan suhu yang lebih tinggi (160°C hingga 190°C) dan waktu pemaparan yang lebih lama; sangat cocok untuk minyak, bubuk, dan peralatan gelas. Sterilisasi filtrasi menggunakan filter membran dengan ukuran pori 0,22 mikrometer atau lebih kecil untuk menghilangkan mikroorganisme secara fisik dari larutan yang peka terhadap panas; ini adalah metode utama untuk mensterilkan produk biologi dan banyak suntikan. Sterilisasi radiasi menggunakan sinar gamma atau berkas elektron untuk bahan yang sensitif terhadap panas seperti plastik tertentu dan jarum suntik yang sudah diisi sebelumnya. sterilisasi gas etilen oksida digunakan untuk peralatan dan kemasan yang tidak tahan terhadap panas lembab namun memerlukan aerasi untuk menghilangkan residu beracun.

Pemantauan Lingkungan

Pemantauan lingkungan yang berkelanjutan sangat penting untuk menunjukkan bahwa lingkungan ruang bersih tetap sesuai spesifikasi. Pemantauan mencakup penghitungan partikel non-viable menggunakan penghitung partikel berbasis laser, dan pemantauan viable menggunakan pengambil sampel udara aktif (pengambil sampel udara volumetrik bersertifikat), pelat pengendapan (pelat agar-agar terbuka), dan pelat kontak untuk pengambilan sampel permukaan. Isolat mikroba diidentifikasi hingga tingkat genus dan, jika relevan, hingga tingkat spesies. Analisis tren data pemantauan lingkungan mengidentifikasi perubahan pola kontaminasi yang mungkin mengindikasikan berkembangnya masalah. Batas peringatan dan tindakan ditetapkan untuk setiap parameter pemantauan. Kunjungan memicu penyelidikan dan tindakan perbaikan untuk mencegah kontaminasi produk.

Pakaian Personil

Personel merupakan sumber utama kontaminasi mikroba di ruang bersih, yang melepaskan ribuan sel kulit dan mikroorganisme setiap menitnya. Prosedur Berpakaian mengharuskan operator mengenakan pakaian khusus yang menutupi seluruh tubuh, termasuk tudung kepala, masker wajah, kacamata pelindung, baju terusan, sepatu bot, dan beberapa pasang sarung tangan. Pemakaian gaun mengikuti urutan ketat yang dirancang untuk mencegah permukaan luar gaun tersebut terkontaminasi selama pemakaian. Personil harus dilatih dan disertifikasi dalam teknik aseptik dan menjalani sertifikasi ulang secara berkala. Jumlah personel di area ISO 5 diminimalkan, dan pergerakan dibatasi menjadi gerakan yang lambat dan disengaja untuk menghindari gangguan aliran udara searah. Pengisian media — simulasi menggunakan media pertumbuhan mikroba dan bukan produk obat — dilakukan secara rutin untuk menunjukkan bahwa proses aseptik dapat dijalankan tanpa kontaminasi.

Kontrol Kualitas

Pengendalian mutu produk steril mencakup pengujian sterilitas, pengujian endotoksin, dan pengujian partikel. Pengujian sterilitas menurut USP <71> atau Ph. Eur. 2.6.1 melibatkan inkubasi sampel dalam dua jenis media pertumbuhan (media tioglikolat cair dan media pencernaan kasein kedelai) pada suhu yang sesuai selama empat belas hari. Pengujian endotoksin menggunakan uji Limulus amebosit lisat (LAL) mendeteksi endotoksin bakteri Gram negatif yang dapat menyebabkan demam, syok, dan kematian jika disuntikkan. Pengujian materi partikulat dengan pengaburan cahaya atau mikroskop mengkuantifikasi partikel yang terlihat dan yang tidak terlihat. Pengujian integritas penutupan wadah memastikan bahwa wadah yang tersegel tetap steril selama masa simpannya. Semua uji kendali mutu harus mematuhi standar farmakope dan dilakukan menggunakan metode yang tervalidasi.

Kesimpulan

Manufaktur steril adalah disiplin ilmu yang kompleks dan diatur secara ketat yang menuntut perhatian penuh terhadap desain fasilitas, pengendalian lingkungan, perilaku personel, dan pengujian kualitas. Pilihan antara sterilisasi terminal dan pemrosesan aseptik, pemeliharaan klasifikasi ruang bersih, dan ketatnya pemantauan lingkungan, semuanya berkontribusi pada jaminan sterilitas produk akhir. Kepatuhan yang ketat terhadap prinsip-prinsip ini melindungi pasien dari dampak buruk yang mungkin timbul akibat produk steril yang terkontaminasi.