A terapia direcionada ao câncer representa uma mudança de paradigma na oncologia, passando de agentes citotóxicos não específicos para medicamentos projetados para interferir em vias moleculares específicas que impulsionam o crescimento e a sobrevivência do câncer. Esses agentes exploram vulnerabilidades identificadas através da compreensão das alterações genéticas e moleculares que distinguem as células cancerígenas do tecido normal.
O que é terapia direcionada ao câncer?
As terapias direcionadas incluem inibidores de pequenas moléculas que penetram nas células e interferem na sinalização intracelular e anticorpos monoclonais que se ligam a alvos extracelulares. Ao contrário da quimioterapia citotóxica, os agentes direcionados produzem frequentemente efeitos citostáticos em vez de efeitos citotóxicos, exigindo administração crónica e diferentes critérios de avaliação de resposta.
Classes e mecanismos de medicamentos
Inibidores da tirosina quinase (TKIs) bloqueiam as enzimas tirosina quinase que impulsionam a proliferação, sobrevivência e angiogênese celular. O imatinib tem como alvo o BCR-ABL na leucemia mieloide crónica e o KIT nos tumores estromais gastrointestinais, transformando estas doenças anteriormente fatais em condições crónicas controláveis. Erlotinibe e gefitinibe inibem o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) no câncer de pulmão de células não pequenas. Osimertinibe é um EGFR TKI de terceira geração ativo contra a mutação de resistência T790M e com penetração no sistema nervoso central.
Anticorpos monoclonais incluem o trastuzumabe, que tem como alvo o HER2 nos cânceres de mama e gástrico, interrompendo a sinalização do receptor e induzindo citotoxicidade celular dependente de anticorpos. O rituximabe tem como alvo o CD20 nas células B para o linfoma não-Hodgkin. Cetuximabe e panitumumabe têm como alvo o EGFR no câncer colorretal e no câncer de cabeça e pescoço. Estes anticorpos podem ser utilizados como monoterapia ou conjugados com medicamentos citotóxicos como conjugados anticorpo-fármaco.
Inibidores de PARP como o olaparibe exploram a letalidade sintética em tumores com defeitos no reparo de recombinação homóloga, particularmente aqueles com mutações BRCA1 ou BRCA2. Ao bloquear o reparo de quebra de fita simples, os inibidores de PARP causam acúmulo de danos ao DNA, levando à morte celular.
Inibidores BRAF, incluindo vemurafenibe e dabrafenibe, têm como alvo a mutação V600E do BRAF encontrada no melanoma, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer colorretal. Eles são normalmente combinados com inibidores de MEK para melhorar a eficácia e reduzir a resistência e a toxicidade cutânea.
inibidores de mTOR, como everolimus e temsirolimus, inibem o alvo da rapamicina em mamíferos, um regulador chave do crescimento e metabolismo celular. Eles são usados em carcinoma de células renais, tumores neuroendócrinos e tumores associados ao complexo de esclerose tuberosa.
Usos Terapêuticos
A terapia direcionada requer a demonstração do alvo molecular relevante no tumor antes do início. Mutações de EGFR no adenocarcinoma pulmonar predizem resposta ao erlotinibe, gefitinibe e osimertinibe. A amplificação do HER2 no câncer de mama exige terapia baseada em trastuzumabe. O melanoma mutante BRAF V600E responde dramaticamente às combinações de inibidores BRAF-MEK. A leucemia mieloide crônica positiva para BCR-ABL é tratada com imatinibe como terapia de primeira linha. Os inibidores de PARP são aprovados para câncer de ovário, mama, pâncreas e próstata com mutação BRCA.
Efeitos Adversos
Os TKIs geralmente causam fadiga, diarréia, erupção cutânea e reações cutâneas nas mãos e pés com alguns agentes. Os inibidores de EGFR produzem erupção cutânea acneiforme e diarreia correlacionada com a resposta ao tratamento. O imatinibe causa retenção de líquidos e cãibras musculares. Os inibidores de PARP causam fadiga, náusea e mielossupressão. Os inibidores BRAF podem causar fotossensibilidade, artralgias e carcinomas espinocelulares cutâneos secundários.
Principais considerações clínicas
O teste de biomarcadores é obrigatório antes de iniciar a terapia direcionada. A resistência desenvolve-se inevitavelmente através de mutações secundárias (T790M com EGFR TKIs), reativação da via ou transformação histológica. A biópsia líquida permite o monitoramento não invasivo da resistência. As interações medicamentosas através do metabolismo do CYP requerem um manejo cuidadoso, particularmente com muitos TKIs.
Conclusão
A terapia direcionada ao câncer transformou os resultados para subconjuntos de pacientes definidos molecularmente. O sucesso desses agentes depende da identificação precisa de biomarcadores, da compreensão dos mecanismos de resistência e do sequenciamento estratégico ou combinação com outras modalidades de tratamento.
