Medikamente gegen die Alzheimer-Krankheit führen zu einer mäßigen symptomatischen Verbesserung der kognitiven Funktion und des globalen klinischen Status, stoppen oder kehren jedoch den zugrunde liegenden neurodegenerativen Prozess nicht um. Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz, die durch extrazelluläre Amyloid-Beta-Plaque-Ablagerungen und intrazelluläre neurofibrilläre Knäuel aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein gekennzeichnet ist. Die Pharmakotherapie zielt auf Neurotransmitter-Defizite und neuerdings auch auf die zugrunde liegende Amyloid-Pathologie ab.

Was ist eine Pharmakotherapie bei der Alzheimer-Krankheit?

Die cholinerge Hypothese der Alzheimer-Krankheit geht davon aus, dass die Degeneration der basalen cholinergen Neuronen des Vorderhirns zu einem kortikalen Acetylcholindefizit führt, das zum kognitiven Verfall beiträgt. Dies liefert die Begründung für eine Therapie mit Cholinesterasehemmern. Ein weiteres therapeutisches Ziel ist die glutamaterge Exzitotoxizität. Neue krankheitsmodifizierende Therapien zielen darauf ab, die Amyloidbelastung zu reduzieren, ihr klinischer Nutzen bleibt jedoch bescheiden und der Zugang ist begrenzt.

Wirkstoffklassen und -mechanismen

Cholinesterasehemmer umfassen Donepezil, Rivastigmin und Galantamin. Diese Wirkstoffe hemmen die Acetylcholinesterase (und die Butyrylcholinesterase im Fall von Rivastigmin) und erhöhen so die Konzentration und Wirkungsdauer von Acetylcholin an den zentralen Synapsen. Donepezil wird einmal täglich verabreicht und ist im Allgemeinen gut verträglich. Rivastigmin ist in oraler und transdermaler Darreichungsform erhältlich, wobei das Pflaster gastrointestinale Nebenwirkungen reduziert. Galantamin moduliert auch nikotinische Acetylcholinrezeptoren. NMDA-Rezeptorantagonist Memantin ist ein nichtkompetitiver Antagonist des N-Methyl-D-Aspartat-Glutamatrezeptors, der die pathologische glutamaterge Exzitotoxizität reduziert und gleichzeitig die physiologische synaptische Übertragung aufrechterhält. Es wird bei mittelschweren bis schweren Erkrankungen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Cholinesterasehemmern eingesetzt.

Therapeutische Anwendungen

Cholinesterasehemmer sind bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz indiziert, während Donepezil auch bei schweren Erkrankungen zugelassen ist. Memantin ist bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Krankheit indiziert. Eine Kombinationstherapie mit einem Cholinesterasehemmer und Memantin bietet einen geringfügigen Zusatznutzen gegenüber jedem Wirkstoff allein. Die Entscheidung, eine Therapie einzuleiten, erfordert eine sorgfältige Diskussion des erwarteten Nutzens und der Risiken von Nebenwirkungen. Das Ansprechen ist unterschiedlich und die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der kognitive Abbau beschleunigt anhält oder unerträgliche Nebenwirkungen auftreten.

Nebenwirkungen

Cholinesterasehemmer verursachen häufig gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Anorexie, die häufig durch Dosistitration und Verabreichung mit der Nahrung in den Griff bekommen werden können. Weitere Nebenwirkungen sind Bradykardie, Synkope, Muskelkrämpfe und Schlaflosigkeit. Memantin wird im Allgemeinen gut vertragen, wobei Schwindel, Kopfschmerzen und Verstopfung die häufigsten Nebenwirkungen sind. Beide Medikamentenklassen können bei manchen Patienten Verwirrung und Unruhe hervorrufen.

Wichtige klinische Überlegungen

Die Vorteile der derzeitigen Pharmakotherapie sind bescheiden und verzögern den kognitiven Rückgang typischerweise um durchschnittlich 6 bis 12 Monate. Um den größtmöglichen Nutzen zu erzielen, sollte die Therapie früh im Krankheitsverlauf begonnen werden. Arzneimittelwechselwirkungen sind bei Cholinesterasehemmern zu beobachten, die die Wirkung von Succinylcholin und Betablockern verstärken können. Das Aufkommen von monoklonalen Anti-Amyloid-Antikörpern wie Aducanumab und Lecanemab stellt einen Wandel hin zu einer krankheitsmodifizierenden Therapie dar. Ihr Einsatz erfordert jedoch eine sorgfältige Patientenauswahl auf der Grundlage einer Amyloid-PET-Bestätigung, Gentests für den APOE4-Status und Überwachung auf Amyloid-bedingte Bildanomalien.

Fazit

Die symptomatische Pharmakotherapie mit Cholinesterasehemmern und Memantin bleibt der Standard der Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Diese Wirkstoffe bieten einen bedeutsamen, aber begrenzten Nutzen für die kognitiven und funktionellen Ergebnisse. Das Aufkommen von Anti-Amyloid-Immuntherapien bietet ein neues Behandlungsparadigma, obwohl weiterhin Fragen hinsichtlich Wirksamkeit, Sicherheit und Zugänglichkeit bestehen. Die laufende Forschung zu Tau-gesteuerten Therapien und neuroprotektiven Strategien entwickelt die Landschaft weiter.