Der Zellzyklus ist eine streng regulierte Abfolge von Ereignissen, die zur Verdoppelung des Zellinhalts und zur Teilung in zwei Tochterzellen führt. Seine ordnungsgemäße Regulierung ist für die Entwicklung, die Gewebehomöostase und die Krebsprävention von entscheidender Bedeutung.
Phasen des Zellzyklus
Die Interphase umfasst drei Phasen: G₁ (Lücke 1), S (Synthese) und G₂ (Lücke 2), und Zellen verbringen die meiste Zeit in der Interphase und bereiten sich auf die Teilung vor. Während der G₁-Phase wächst die Zelle, synthetisiert RNA und Proteine und überwacht die Umweltbedingungen; Die Signalisierung von Wachstumsfaktoren fördert das Fortschreiten in dieser Phase. Die S-Phase beinhaltet die DNA-Replikation, wobei pro Chromosom zwei identische Schwesterchromatiden entstehen, wobei jedes Zentromer dupliziert und Histonproteine synthetisiert werden, um neu replizierte DNA zu verpacken. In der G₂-Phase erfolgt das weitere Wachstum und die Vorbereitung auf die Mitose sowie die Überprüfung der vollständigen und genauen DNA-Replikation. Die M-Phase (Mitose) umfasst die Chromosomentrennung und Zellteilung, einschließlich Prophase, Prometaphase, Metaphase, Anaphase, Telophase und Zytokinese. Die G₀-Phase ist ein Ruhezustand, in den Zellen eintreten, die nicht aktiv zyklisch sind (z. B. reife Neuronen, Hepatozyten), obwohl diese Zellen bei entsprechender Stimulation wieder in die G₁-Phase eintreten können.
Cycline und Cyclin-abhängige Kinasen
CDKs (CDK1, CDK2, CDK4, CDK6) sind Serin/Threonin-Kinasen, die das Fortschreiten des Zellzyklus vorantreiben, wenn sie an regulatorische Untereinheiten von Cyclin gebunden sind. Cyclin D (D1, D2, D3) wird als Reaktion auf Wachstumsfaktoren synthetisiert und bildet Komplexe mit CDK4/6, um die G₁-Progression durch Phosphorylierung von Rb voranzutreiben. Cyclin E erreicht seinen Höhepunkt beim G₁/S-Übergang; Cyclin E-CDK2 vervollständigt die Rb-Phosphorylierung und fördert den Eintritt in die S-Phase. Cyclin A aktiviert CDK2 in der S-Phase (DNA-Replikation) und CDK1 in G₂ (mitotische Vorbereitung). Cyclin B bindet CDK1, um den reifungsfördernden Faktor (MPF) zu bilden, der den Eintritt in die Mitose vorantreibt, und wird zu Beginn der Anaphase durch APC/C abgebaut.
Kontrollpunkte des Zellzyklus
Der G₁-Kontrollpunkt (Restriktionspunkt bei Säugetieren) bewertet Wachstumsfaktoren, Nährstoffverfügbarkeit und DNA-Integrität – die Passage zwingt die Zelle zur Teilung, und der p53-Rb-Signalweg ist hier von entscheidender Bedeutung. Der G₂/M-Kontrollpunkt gewährleistet die vollständige DNA-Replikation und prüft vor dem Eintritt in die Mitose auf DNA-Schäden, wobei die ATM/ATR-Chk1/Chk2-Signalisierung den Zyklus verzögert, wenn ein Schaden erkannt wird. Der Spindelmontage-Kontrollpunkt (SAC) überwacht die ordnungsgemäße Befestigung der Mikrotubuli an Kinetochoren während der Metaphase und verhindert den Beginn der Anaphase, bis alle Chromosomen korrekt befestigt sind.
Retinoblastom-Protein (Rb) und E2F
Rb ist ein Tumorsuppressor, der den G₁/S-Übergang steuert. Hypophosphoryliertes Rb bindet E2F-Transkriptionsfaktoren und unterdrückt so die S-Phase-Genexpression. Cyclin D-CDK4/6 initiiert die Rb-Phosphorylierung und Cyclin E-CDK2 hyperphosphoryliert Rb und setzt E2F frei. Freies E2F aktiviert dann Gene für die DNA-Replikation, einschließlich DNA-Polymerase, PCNA und Thymidinkinase. Der Verlust der Rb-Funktion (durch Mutation oder HPV-E7-Onkoprotein) führt zu konstitutiver E2F-Aktivität und unkontrollierter Proliferation, was zur Entstehung von Krebs beiträgt.
p53 Tumorsuppressor
p53 ist der Wächter des Genoms, wird durch DNA-Schäden, Onkogenaktivierung und Hypoxie aktiviert und ist das am häufigsten mutierte Gen bei Krebserkrankungen beim Menschen. p53 aktiviert die Transkription von p21 (einem CDK-Inhibitor), der Cyclin-CDK-Komplexe hemmt und einen G₁-Stillstand verursacht. Weitere p53-Ziele sind GADD45 (DNA-Reparatur), PUMA und Bax (Apoptose) sowie Sestrine (antioxidative Abwehr). Bei schweren oder irreparablen Schäden induziert p53 Apoptose über den mitochondrialen Weg über die Bax/Bak-Aktivierung, die Freisetzung von Cytochrom C und die Caspase-Kaskade.
Mitose
In der Prophase kondensiert Chromatin zu sichtbaren Chromosomen, die mitotische Spindel beginnt sich zu bilden und Zentrosomen wandern zu entgegengesetzten Polen. Während der Prometaphase zerfällt die Kernhülle (Lamina-Phosphorylierung durch CDK1), und Mikrotubuli dringen in die Kernregion ein und heften sich an Kinetochoren an Zentromeren. In der Metaphase richten sich die Chromosomen an der Metaphasenplatte (Äquator) aus, wobei die Biorientierung sicherstellt, dass jedes Schwesterchromatid an entgegengesetzten Polen befestigt ist. Bei der Anaphase wird Kohäsin durch Separase gespalten, was die Trennung der Schwesterchromatiden (Anaphase A) und die Spindelverlängerung (Anaphase B) ermöglicht, während sich die Chromosomen in Richtung entgegengesetzter Pole bewegen. In der Telophase dekondensieren die Chromosomen, die Kernhülle bildet sich um jeden Tochterkern herum neu und die Spindel zerfällt. Die Zytokinese folgt, wenn sich der kontraktile Ring (Aktin- und Myosin-II-Filamente) an der Spaltungsfurche zusammenzieht, das Zytoplasma teilt und die Trennung die Trennung vervollständigt.
Meiose
Meiose I beinhaltet die Trennung homologer Chromosomen (Reduktionsteilung), wobei Prophase I Synapse (Paarung von Homologen) und Crossing Over (genetische Rekombination über Holliday-Verbindungen) umfasst. Meiose II beinhaltet die Trennung von Schwesterchromatiden (gleichmäßige Teilung), ähnlich wie bei der Mitose, und produziert vier haploide Gameten. Meiotische Fehler wie Nichtdisjunktion verursachen Aneuploidie (Trisomie 21 beim Down-Syndrom, Monosomie X beim Turner-Syndrom), wobei die Häufigkeit mit dem Alter der Mutter zunimmt.
Fehlregulation des Zellzyklus bei Krebs
Onkogene Mutationen in Cyclinen – wie die Überexpression von Cyclin D1 bei Brustkrebs und die Amplifikation von Cyclin E bei Eierstockkrebs – führen zu einer unkontrollierten Proliferation. CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib) sind bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs wirksam. Der Verlust der Checkpoint-Funktion (p53-Mutation, Rb-Verlust) ermöglicht die Proliferation trotz DNA-Schädigung, was die Anhäufung zusätzlicher Mutationen ermöglicht. Die Reaktivierung der Telomerase bei Krebs verhindert die replikative Seneszenz und ermöglicht so ein unbegrenztes Proliferationspotenzial.
