Die zytotoxische Chemotherapie bleibt trotz des Aufkommens zielgerichteter Therapien und Immuntherapien ein Eckpfeiler der Krebsbehandlung. Diese Wirkstoffe töten sich schnell teilende Zellen, indem sie die DNA-Synthese, -Replikation oder -Zellteilung stören. Ihre mangelnde Selektivität für Krebszellen führt jedoch zu einer erheblichen Toxizität für normales proliferierendes Gewebe.
Was ist eine zytotoxische Chemotherapie?
Zytotoxische Wirkstoffe werden nach ihrem Wirkmechanismus und ihrer Zellzyklusspezifität klassifiziert. Zellzyklusspezifische Wirkstoffe sind in bestimmten Phasen des Zellzyklus aktiv, während zellzyklusunspezifische Wirkstoffe Zellen unabhängig von ihrem Proliferationszustand abtöten. Eine Kombinationschemotherapie mit Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und nicht überlappenden Toxizitäten verbessert die Wirksamkeit und verringert die Resistenz.
Wirkstoffklassen und -mechanismen
Alkylierungsmittel, einschließlich Cyclophosphamid, Cisplatin und Carmustin, fügen Alkylgruppen an DNA-Basen hinzu, was zu Vernetzungen und Strangbrüchen führt, die die Replikation und Transkription verhindern. Cyclophosphamid erfordert eine Leberaktivierung zu seinem aktiven Metaboliten und wird bei Lymphomen, Brustkrebs und als Immunsuppressivum eingesetzt. Cisplatin und seine Analoga Carboplatin und Oxaliplatin bilden Platin-DNA-Addukte und sind bei Hoden-, Eierstock- und Lungenkrebs aktiv.
Antimetaboliten imitieren natürliche Metaboliten, die für die DNA- und RNA-Synthese erforderlich sind. Methotrexat hemmt die Dihydrofolatreduktase und verbraucht reduzierte Folate, die für die Nukleotidsynthese benötigt werden. 5-Fluorouracil (5-FU) hemmt die Thymidylat-Synthase durch seinen aktiven Metaboliten. Capecitabin ist ein orales Prodrug von 5-FU. Gemcitabin konkurriert mit Desoxycytidintriphosphat um den Einbau in die DNA, was zum Kettenabbruch führt. Diese Wirkstoffe sind zellzyklusspezifisch und zielen auf die S-Phase ab.
Pflanzenalkaloide umfassen Taxane (Paclitaxel, Docetaxel), die Mikrotubuli stabilisieren, den Abbau der mitotischen Spindel verhindern und Zellen in der M-Phase anhalten. Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin) binden Tubulin und verhindern die Bildung von Mikrotubuli, was auch zum Stillstand der M-Phase führt. Etoposid hemmt die Topoisomerase II und verhindert so die DNA-Religation.
Antitumor-Antibiotika umfassen Doxorubicin, das DNA interkaliert, Topoisomerase II hemmt und freie Radikale erzeugt. Die kumulative dosisabhängige Kardiotoxizität begrenzt den Einsatz von Doxorubicin. Bleomycin verursacht DNA-Strangbrüche durch die Bildung freier Radikale und wird mit Lungenfibrose in Verbindung gebracht.
Topoisomerase-Inhibitoren umfassen Irinotecan (Topoisomerase-I-Inhibitor) und Etoposid (Topoisomerase-II-Inhibitor). Diese Wirkstoffe fangen Topoisomerase-DNA-Komplexe ein, was zu DNA-Schäden während der Replikation führt.
Therapeutische Anwendungen
Die zytotoxische Chemotherapie wird kurativ bei hämatologischen Malignomen (Leukämien, Lymphomen) und bestimmten soliden Tumoren (Hodenkrebs, trophoblastische Schwangerschaftserkrankung) eingesetzt. Bei vielen fortgeschrittenen soliden Tumoren bietet die Chemotherapie einen palliativen Nutzen und verbessert das Überleben und die Lebensqualität. Eine neoadjuvante Chemotherapie wird vor der Operation verabreicht, um die Tumorgröße zu reduzieren, während eine adjuvante Chemotherapie die mikrometastasierende Erkrankung nach einer definitiven lokalen Therapie beseitigt.
Nebenwirkungen
Myelosuppression ist die häufigste dosislimitierende Toxizität und verursacht Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie. Zu den gastrointestinalen Toxizitäten zählen Übelkeit, Erbrechen, Mukositis und Durchfall. Alopezie tritt bei vielen Wirkstoffen auf. Spezifische Toxizitäten umfassen Cisplatin-Nephrotoxizität und periphere Neuropathie, Doxorubicin-Kardiotoxizität, Bleomycin-Lungenfibrose und Cyclophosphamid-hämorrhagische Zystitis.
Wichtige klinische Überlegungen
Dosisanpassungen sind je nach Organfunktion, insbesondere Nieren- und Leberfunktion, erforderlich. Die Unterstützung des Wachstumsfaktors (G-CSF) verringert das Risiko einer fieberhaften Neutropenie. Insbesondere bei stark emetogenen Therapien ist eine antiemetische Prophylaxe unerlässlich. Vor Beginn der Therapie sollte die Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden. Langzeitüberlebende müssen auf Spätfolgen, einschließlich sekundärer bösartiger Erkrankungen und Organfunktionsstörungen, überwacht werden.
Fazit
Die zytotoxische Chemotherapie bleibt ein wichtiger Bestandteil der Krebsbehandlung, insbesondere in Kombinationstherapien. Trotz ihrer Toxizität heilen diese Wirkstoffe viele Patienten mit disseminiertem Krebs und bieten bedeutende Vorteile bei einem breiten Spektrum bösartiger Erkrankungen.
