Die Hormontherapie nutzt die Abhängigkeit bestimmter Krebsarten von endogenen Hormonen für Wachstum und Überleben und bietet eine wirksame Behandlung mit einem im Vergleich zur Chemotherapie unterschiedlichen Toxizitätsprofil. Brustkrebs und Prostatakrebs sind die häufigsten hormonempfindlichen bösartigen Erkrankungen, und endokrine Manipulation bildet einen Eckpfeiler ihrer Behandlung in allen Krankheitsstadien.
Was ist eine hormonelle Krebstherapie?
Endokrine Therapien wirken, indem sie den Hormonspiegel senken oder Hormonrezeptoren blockieren. Bei Brustkrebs zielen Strategien auf die Östrogensignalisierung durch Rezeptorblockade oder Hemmung der Östrogenproduktion ab. Bei Prostatakrebs senkt die Androgenentzugstherapie den Testosteronspiegel oder blockiert die Signalübertragung des Androgenrezeptors.
Wirkstoffklassen und -mechanismen
Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wie Tamoxifen binden kompetitiv Östrogenrezeptoren und wirken als Antagonisten im Brustgewebe, während sie eine teilweise agonistische Aktivität in Knochen und Gebärmutter beibehalten. Tamoxifen ist der Eckpfeiler der adjuvanten Therapie bei prämenopausalem Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs und reduziert das Rückfallrisiko um etwa 50 Prozent.
Aromatasehemmer (AIs), einschließlich Letrozol, Anastrozol und Exemestan, hemmen die Umwandlung von Androgenen in Östrogene durch Aromatase in peripheren Geweben. Sie stellen die adjuvante Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen dar und werden Tamoxifen aufgrund ihrer überlegenen Wirksamkeit und des geringeren Risikos für Thromboembolien und Gebärmutterkrebs vorgezogen.
Fulvestrant ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Degrader (SERD), der den Östrogenrezeptor bindet, blockiert und abbaut. Es wird bei fortgeschrittenem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs nach Progression unter vorheriger endokriner Therapie eingesetzt.
Unterdrückung der Eierstöcke durch Agonisten des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH) (Goserelin, Leuprolid) unterdrückt die Östrogenproduktion der Eierstöcke bei Frauen vor der Menopause und führt zu einem reversiblen Wechseljahrszustand.
GnRH-Agonisten wie Leuprolid und Goserelin stimulieren zunächst die LH- und FSH-Freisetzung der Hypophyse und unterdrücken sie dann, wodurch die testikuläre Testosteronproduktion auf Kastrationsniveau reduziert wird. Sie bilden das Rückgrat der Androgenentzugstherapie bei Prostatakrebs.
GnRH-Antagonisten, einschließlich Degarelix und Relugolix, sorgen für eine schnelle Testosteronunterdrückung ohne den anfänglichen Anstieg, der bei GnRH-Agonisten auftritt. Sie werden bei fortgeschrittenem Prostatakrebs eingesetzt.
Anti-Androgene blockieren kompetitiv Androgenrezeptoren. Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen der ersten Generation, das in Kombination mit GnRH-Agonisten verwendet wird. Enzalutamid und Apalutamid sind Wirkstoffe der zweiten Generation mit höherer Rezeptoraffinität und zusätzlichen Mechanismen, einschließlich der Hemmung der nuklearen Translokation, die bei kastrationsresistentem Prostatakrebs wirksam sind.
Abirateron hemmt CYP17 und blockiert so die Androgensynthese in den Nebennieren, Hoden und im Tumor selbst. Es wird zusammen mit Prednison bei metastasiertem kastrationsresistentem und kastrationssensitivem Prostatakrebs eingesetzt.
Therapeutische Anwendungen
Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs wird fünf bis zehn Jahre lang mit einer adjuvanten endokrinen Therapie behandelt. Bei fortgeschrittener Erkrankung werden vor der Chemotherapie sequentielle endokrine Wirkstoffe eingesetzt, sofern keine viszerale Krise vorliegt. Prostatakrebs wird ab Diagnosestellung im fortgeschrittenen Stadium mit einer Androgenentzugstherapie behandelt, bei kastrationsresistenten Erkrankungen zusätzlich mit Antiandrogenen der zweiten Generation und Abirateron.
Nebenwirkungen
Tamoxifen erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien und Gebärmutterkrebs. Aromatasehemmer verursachen Arthralgien, Osteoporose und Frakturen. Eine Androgenentzugstherapie führt zu Hitzewallungen, verminderter Libido, erektiler Dysfunktion, Müdigkeit, Muskelschwund, Osteoporose und einem erhöhten kardiovaskulären und metabolischen Risiko. Enzalutamid kann Müdigkeit, Bluthochdruck und seltene Anfälle verursachen. Abirateron erfordert die gleichzeitige Anwendung mit Prednison, um den Mineralokortikoidüberschuss zu kontrollieren.
Wichtige klinische Überlegungen
Die Überwachung der Knochengesundheit und die Prophylaxe mit Kalzium, Vitamin D und Bisphosphonaten oder Denosumab sind für Patienten, die Aromatasehemmer oder eine längere Androgenentzugstherapie einnehmen, unerlässlich. Angesichts der metabolischen Auswirkungen von Hormontherapien ist die Beurteilung und Behandlung des kardiovaskulären Risikos wichtig. Eine Resistenz gegen eine endokrine Therapie entwickelt sich schließlich durch mehrere Mechanismen, darunter ESR1-Mutationen und ligandenunabhängige Rezeptoraktivierung.
Fazit
Die hormonelle Krebstherapie bietet eine wirksame und gut verträgliche Behandlung hormonempfindlicher Brust- und Prostatakrebserkrankungen im gesamten Krankheitskontinuum. Das Verständnis der Resistenzmechanismen und die optimale Reihenfolge der Wirkstoffe sind für die Maximierung des dauerhaften Nutzens dieser Therapien von entscheidender Bedeutung.
