Die nichtkompartimentelle Analyse (NCA) ist ein modellunabhängiger Ansatz zur Analyse pharmakokinetischer Daten, der keine spezifische Kompartimentstruktur voraussetzt. Im Gegensatz zur Kompartimentmodellierung, bei der die Daten an ein vordefiniertes mathematisches Modell angepasst werden müssen, leitet die NCA pharmakokinetische Parameter mithilfe numerischer Integration und statistischer Momententheorie direkt aus der Konzentrations-Zeit-Kurve ab. Dieser Ansatz wird von Aufsichtsbehörden für Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien weitgehend bevorzugt, da er weniger Annahmen erfordert und robuste, reproduzierbare Parameterschätzungen liefert.

Fläche unter der Kurvenberechnung

Der grundlegende Parameter bei NCA ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC), die die gesamte systemische Arzneimittelexposition über die Zeit darstellt. Die AUC wird mithilfe der linearen Trapezregel berechnet, wobei die Fläche zwischen aufeinanderfolgenden Konzentrationsmessungen als Trapez angenähert wird. Für das Intervall vom Zeitpunkt t1 bis t2 entspricht die Fläche dem Durchschnitt der Konzentrationen zu den beiden Zeitpunkten multipliziert mit der Zeitdifferenz.

Die Gesamt-AUC vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit (AUC0-inf) wird als Summe der AUC vom Zeitpunkt Null bis zur letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) plus der extrapolierten Fläche vom letzten Zeitpunkt bis zur Unendlichkeit berechnet. Der extrapolierte Anteil wird als die zuletzt gemessene Konzentration dividiert durch die terminale Eliminationsratenkonstante (Lambda z) berechnet. Der Beitrag der extrapolierten Fläche sollte idealerweise weniger als 20 % der gesamten AUC betragen, um eine zuverlässige Parameterschätzung zu gewährleisten.

Fläche unter der ersten Momentkurve

Die Fläche unter der ersten Momentenkurve (AUMC) ist die Fläche unter dem Produkt aus Konzentration multipliziert mit der Zeit gegenüber der Zeit. AUMC wird nach der gleichen Trapezregel berechnet, jedoch auf C multipliziert mit t und nicht nur auf C. AUMC erfordert eine Extrapolation vom letzten Zeitpunkt bis ins Unendliche: Der extrapolierte Teil wird berechnet als t_last multipliziert mit C_last dividiert durch Lambda z plus C_last dividiert durch Lambda z im Quadrat.

AUMC wird zusammen mit AUC verwendet, um die mittlere Verweilzeit (MRT) zu berechnen: MRT ist gleich AUMC dividiert durch AUC. MRT stellt die durchschnittliche Zeit dar, die Arzneimittelmoleküle im Körper verbringen, bevor sie irreversibel ausgeschieden werden. Bei einem intravenösen Bolus entspricht die MRT der Summe aus der mittleren Absorptionszeit und der mittleren Durchgangszeit durch den Körper.

Clearance und Vertriebsvolumen

Bei NCA wird die Clearance (CL) als Dosis geteilt durch AUC für eine intravenöse Verabreichung berechnet. Diese Berechnung folgt direkt aus der Definition der Clearance und hängt nicht von irgendwelchen Kompartimentannahmen ab. Bei extravaskulärer Verabreichung entspricht die Clearance der Dosis multipliziert mit der Bioverfügbarkeit dividiert durch die AUC.

Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) wird als Clearance multipliziert mit MRT berechnet. Diese Beziehung gilt, weil Vss gleich CL multipliziert mit MRT für eine intravenöse Bolusverabreichung ist. Für extravaskuläre Wege wird Vss berechnet als CL multipliziert mit MRT multipliziert mit dem Anteil der absorbierten Dosis im Verhältnis zur intravenösen Verabreichung.

Die terminale Eliminationshalbwertszeit wird aus der terminalen Eliminationsratenkonstante berechnet, wobei t½ gleich 0,693 dividiert durch Lambda z ist. Die terminale Geschwindigkeitskonstante Lambda z wird durch lineare Regression des natürlichen Logarithmus der Konzentration gegenüber der Zeit während der terminalen Phase geschätzt. Eine sorgfältige Auswahl der in die Regression einbezogenen Punkte ist wichtig: Zu wenige Punkte verringern die Präzision, während die Einbeziehung von Punkten aus der Verteilungsphase die Schätzung verzerrt.

Vorteile gegenüber Kompartimentmodellen

NCA bietet gegenüber der Kompartimentmodellierung mehrere Vorteile. Es sind keine Annahmen über die Anzahl der Kompartimente oder die Struktur des Modells erforderlich, wodurch das Risiko einer Fehlspezifikation des Modells vermieden wird. Die Berechnungen sind standardisiert und reproduzierbar und liefern konsistente Ergebnisse über verschiedene Analysten und Softwarepakete hinweg. NCA eignet sich besonders gut für Studien mit relativ spärlichen Probenahmeplänen, bei denen Kompartimentmodelle möglicherweise nicht identifizierbar sind.

Die Haupteinschränkung von NCA besteht darin, dass es keinen mechanistischen Einblick in die zugrunde liegenden pharmakokinetischen Prozesse bietet. NCA beschreibt, was passiert ist, erklärt aber nicht, warum. Außerdem lassen sich Konzentrations-Zeit-Profile unter alternativen Dosierungsschemata nicht ohne weiteres vorhersagen, was ein Kompartimentmodell oder einen physiologisch basierten Modellierungsansatz erfordert. NCA behandelt jede Dosisverabreichung unabhängig und berücksichtigt keine Vorkenntnisse über die Pharmakokinetik des Arzneimittels.

Statistische Momenttheorie

NCA basiert auf der statistischen Momententheorie, die die Konzentrations-Zeit-Kurve als statistische Verteilung der Verweilzeiten von Arzneimittelmolekülen behandelt. Das Moment nullter Ordnung ist die AUC, die die Gesamtexposition darstellt. Das Moment erster Ordnung ist MRT und repräsentiert die durchschnittliche Verweilzeit. Es gibt höhere Momente, die jedoch in der Praxis selten verwendet werden.

Der Hauptvorteil des Momentenansatzes besteht darin, dass er die Analyse von einer spezifischen Modellstruktur trennt. Die Momente werden mittels numerischer Integration direkt aus den beobachteten Daten berechnet und die abgeleiteten Parameter (CL, Vss, MRT) sind modellunabhängig, sofern die Daten das gesamte Konzentrations-Zeit-Profil ausreichend charakterisieren. Regulierungsbehörden auf der ganzen Welt akzeptieren NCA als Standardmethode zur Analyse pharmakokinetischer Daten in klinischen Studien und es bleibt der primäre analytische Ansatz für die Bioäquivalenzbewertung und neue Arzneimittelanwendungen.