Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen treten auf, wenn ein Arzneimittel die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung eines anderen Arzneimittels verändert, was zu Veränderungen der Konzentration des betroffenen Arzneimittels an seinem Wirkort führt. Diese Wechselwirkungen sind vorhersehbar und dosisabhängig und stellen eine Hauptursache für unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Therapieversagen und medikamentenbedingte Krankenhausaufenthalte dar. Das Verständnis der Mechanismen, die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zugrunde liegen, ermöglicht es Ärzten, diese vorherzusehen, zu verhindern und wirksam zu behandeln.
Absorptionswechselwirkungen beeinflussen die Geschwindigkeit oder das Ausmaß des Arzneimitteleintritts in den systemischen Kreislauf. Chelatkomplexe bilden sich, wenn sich bestimmte Arzneimittel im Magen-Darm-Trakt aneinander binden und so die Aufnahme eines oder beider Wirkstoffe verhindern. Fluorchinolon- und Tetracyclin-Antibiotika bilden eine Chelatverbindung mit zweiwertigen und dreiwertigen Kationen, die in Antazida, Eisenpräparaten und Milchprodukten vorkommen, wodurch die Bioverfügbarkeit von Antibiotika um bis zu 90 Prozent verringert wird. Durch eine Staffelung der Verabreichung um mindestens zwei Stunden kann diese Wechselwirkung abgemildert werden. Nahrungsmitteleffekte verändern die Arzneimittelabsorption: Fettreiche Mahlzeiten erhöhen die Absorption lipophiler Arzneimittel wie Griseofulvin und Isotretinoin, während sie die Absorption anderer Arzneimittel wie Alendronat verringern. pH-abhängige Absorption tritt auf, wenn Arzneimittel, die zum Auflösen eine saure Umgebung benötigen, wie z. B. Ketoconazol, gleichzeitig mit Protonenpumpenhemmern verabreicht werden, die den Säuregehalt des Magens reduzieren und die Absorption beeinträchtigen.
Bei Verteilungswechselwirkungen handelt es sich am häufigsten um Verschiebung der Proteinbindung. Viele Medikamente binden an Plasmaproteine, vor allem an Albumin, und nur der ungebundene Anteil ist pharmakologisch aktiv. Wenn zwei stark proteingebundene Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, kann eines das andere von den Proteinbindungsstellen verdrängen, wodurch sich die freie Konzentration des verdrängten Arzneimittels vorübergehend erhöht. Dieser Mechanismus wurde historisch überbewertet; Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen erfordern im Allgemeinen, dass das verdrängte Arzneimittel eine enge therapeutische Breite, ein kleines Verteilungsvolumen und eine schnelle Elimination aufweist. Das klassische Beispiel ist die Wechselwirkung zwischen Warfarin und Phenylbutazon, bei der die Verdrängung von Warfarin durch Albumin seine gerinnungshemmende Wirkung schlagartig verstärkt.
Wechselwirkungen mit dem Stoffwechsel sind die klinisch wichtigste Kategorie und betreffen überwiegend das Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystem. Enzyminduktion tritt auf, wenn ein Arzneimittel die Produktion oder Aktivität von CYP-Enzymen erhöht, wodurch der Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beschleunigt und deren Wirksamkeit verringert wird. Rifampin ist ein starker Induktor von CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 und kann die Plasmakonzentrationen von oralen Kontrazeptiva, Warfarin und vielen antiretroviralen Wirkstoffen auf subtherapeutische Werte senken. Enzymhemmung tritt auf, wenn ein Arzneimittel die Aktivität von CYP-Enzymen verringert, wodurch der Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel verlangsamt und deren Konzentrationen möglicherweise auf toxische Werte ansteigen. Die Wechselwirkung zwischen Warfarin und Azol-Antimykotika verdeutlicht dies: Fluconazol hemmt CYP2C9, verringert die Warfarin-Clearance und erhöht die International Normalized Ratio und das Blutungsrisiko erheblich.
Wechselwirkungen mit der Elimination wirken sich auf die renale oder biliäre Ausscheidung von Arzneimitteln aus. Konkurrierende Hemmung der renalen tubulären Sekretion tritt auf, wenn zwei Arzneimittel dasselbe aktive Transportsystem im proximalen Tubulus nutzen. Probenecid wurde in der Vergangenheit therapeutisch eingesetzt, um die Penicillin-Ausscheidung durch Hemmung organischer Anionentransporter zu reduzieren. Methotrexat und NSAIDs konkurrieren um die renale tubuläre Sekretion, und die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer Akkumulation von Methotrexat und schwerer Toxizität führen. Änderungen des Urin-pH-Wertes können die passive Rückresorption schwacher Säuren und Basen beeinträchtigen. Die Alkalisierung des Urins mit Natriumbicarbonat erhöht die Ausscheidung schwacher Säuren wie Salicylate und Phenobarbital, ein Prinzip, das bei der Behandlung von Vergiftungen genutzt wird.
Klinische Beispiele für signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen umfassen die Wechselwirkung zwischen Statin und Grapefruitsaft, bei der Grapefruitsaft das intestinale CYP3A4 irreversibel hemmt, wodurch die Bioverfügbarkeit von Simvastatin und Lovastatin erhöht und das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht wird. Die Warfarin-Azol-Wechselwirkung durch CYP2C9-Hemmung kann lebensbedrohliche Blutungen hervorrufen. Die Wechselwirkung zwischen Verhütungsmittel und Rifampin, bei der Rifampin den CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Ethinylestradiol induziert, hat zu ungewollten Schwangerschaften geführt.
Zu den Behandlungsstrategien für pharmakokinetische Wechselwirkungen gehören die Vermeidung der Kombination, wenn möglich, die Anpassung der Dosierung auf der Grundlage erwarteter Änderungen der Arzneimittelkonzentrationen, die Trennung der Verabreichungszeiten für Absorptionswechselwirkungen, die Auswahl alternativer Arzneimittel ohne Wechselwirkungspotenzial sowie die häufigere Überwachung der Arzneimittelkonzentrationen oder klinischen Wirkungen, wenn Kombinationen nicht vermieden werden können.
