Populationspharmakokinetik ist die Untersuchung der Quellen und Korrelationen der Variabilität der Arzneimittelkonzentrationen bei Personen, die die Zielpatientenpopulation darstellen, die klinisch relevante Dosen erhält. Im Gegensatz zu herkömmlichen Pharmakokinetikstudien, bei denen eine kleine Anzahl gesunder Freiwilliger intensiv beprobt wird, analysiert die Populationspharmakokinetik spärliche Konzentrationsdaten, die von einer großen Anzahl von Patienten unter routinemäßigen klinischen Bedingungen gesammelt wurden. Dieser Ansatz quantifiziert sowohl das typische pharmakokinetische Verhalten als auch die interindividuelle und intraindividuelle Variabilität um die typischen Werte.
NONMEM-Methodik
Das Standardanalysetool für die Analyse der Populationspharmakokinetik ist NONMEM (Nonlinear Mixed Effects Modeling), entwickelt an der University of California, San Francisco. NONMEM implementiert einen nichtlinearen Mixed-Effects-Modellierungsansatz, der gleichzeitig feste Effekte und zufällige Effekte schätzt. Feste Effekte sind die typischen Populationsparameter: Clearance, Verteilungsvolumen, Absorptionsratenkonstante und der Einfluss von Kovariaten wie Gewicht, Alter oder Nierenfunktion auf diese Parameter. Zufällige Effekte quantifizieren die Variabilität, die nach Berücksichtigung fester Effekte ungeklärt bleibt.
Die zufälligen Effekte werden in interindividuelle Variabilität (IIV), die Unterschiede zwischen Probanden in pharmakokinetischen Parametern darstellt, und Restvariabilität, die den Unterschied zwischen den vom Modell vorhergesagten und beobachteten Konzentrationen innerhalb eines Individuums darstellt, unterteilt. Die Restvariabilität umfasst Messfehler, Fehlspezifikationen des Modells und intraindividuelle Variabilität im Zeitverlauf. Durch die Aufteilung der Variabilität in diese Komponenten liefert die Analyse der Populationspharmakokinetik eine umfassende Beschreibung der Arzneimitteldisposition in der Zielpopulation.
Feste und zufällige Effekte
Das Strukturmodell in der Populationspharmakokinetik definiert das typische pharmakokinetische Profil mithilfe von Kompartimentgleichungen. Beispielsweise beschreibt ein Ein-Kompartiment-Modell mit Eliminierung erster Ordnung die typische Clearance und das Verteilungsvolumen. Das Random-Effects-Modell beschreibt dann, wie einzelne Parameter von den typischen Werten abweichen. Die interindividuelle Variabilität wird typischerweise mithilfe eines exponentiellen Fehlermodells modelliert: Der individuelle Parameter entspricht dem typischen Parameter multipliziert mit e hoch eta, wobei eta als normalverteilt mit einem Mittelwert von Null und einer Varianz im Omega-Quadrat angenommen wird.
Kovariaten werden in das Fixed-Effects-Modell einbezogen, um die interindividuelle Variabilität zu erklären. Zu den üblichen Kovariaten gehören Gewicht, Alter, Geschlecht, Serumkreatinin oder Kreatinin-Clearance für über die Niere ausgeschiedene Arzneimittel sowie Messungen der Leberfunktion für über die Leber ausgeschiedene Arzneimittel. Das Kovariatenmodell kann lineare oder nichtlineare Beziehungen verwenden, wie etwa die allometrische Skalierung der Clearance nach Gewicht, erhöht auf die Potenz 0,75. Das Hinzufügen von Kovariaten sollte die Modellanpassung ausreichend verbessern, um die erhöhte Komplexität zu rechtfertigen.
Überlegungen zum Studiendesign
Populationspharmakokinetische Studien verwenden typischerweise eine spärliche Probenahme, bei der jeder Patient nur wenige Konzentrationsmessungen beisteuert. Dieses Design ist praktisch für die routinemäßige klinische Versorgung und ermöglicht die Einbeziehung von Patientengruppen, die mit herkömmlichen Designs schwer zu untersuchen sind, wie z. B. schwerkranke Patienten, Neugeborene oder ältere Patienten mit mehreren Komorbiditäten. Das optimale Probenahmedesign für Bevölkerungsstudien zielt darauf ab, zu informativen Zeitpunkten über das Dosierungsintervall hinweg Proben von verschiedenen Patienten zu sammeln, ein Konzept, das als „optimales Design“ bekannt ist.
Die Anzahl der Probanden in einer Populationspharmakokinetikstudie ist typischerweise größer als in herkömmlichen Studien, wobei 50 bis mehrere Hundert Probanden üblich sind. Die tatsächliche Anzahl hängt von der Komplexität des Modells, der erwarteten Variabilität und der Anzahl der auszuwertenden Kovariaten ab. Simulationsbasierte Ansätze werden während der Entwurfsphase verwendet, um die Stichprobengröße zu bestimmen, die zur Schätzung von Parametern mit ausreichender Präzision erforderlich ist.
Interindividuelle und intraindividuelle Variabilität
Das Verständnis des Ausmaßes der interindividuellen Variabilität ist entscheidend für die Entscheidung, ob ein festes Dosierungsschema angemessen ist oder ob eine individuelle Dosierung erforderlich ist. Bei einem Arzneimittel mit geringer interindividueller Variabilität führt eine Standarddosis bei den meisten Patienten zu ähnlichen Konzentrationen. Bei einem Arzneimittel mit hoher interindividueller Variabilität können Patienten, die die gleiche Dosis erhalten, stark unterschiedliche Konzentrationen aufweisen, und eine individuelle Dosisanpassung auf der Grundlage von Patientenmerkmalen oder einer therapeutischen Arzneimittelüberwachung ist gerechtfertigt.
Intraindividuelle Variabilität beschreibt Veränderungen in der Pharmakokinetik eines Individuums im Laufe der Zeit, die aus dem Fortschreiten der Krankheit, Arzneimittelwechselwirkungen oder Veränderungen des physiologischen Status resultieren können. Die Quantifizierung der intraindividuellen Variabilität hilft dabei, die Häufigkeit der erforderlichen Überwachung und die Zuverlässigkeit einer einzelnen Konzentrationsmessung zur Vorhersage zukünftiger Konzentrationen zu bestimmen.
Anwendungen in besonderen Populationen
Die Analyse der Populationspharmakokinetik ist besonders wertvoll für die Untersuchung der Medikamentendisposition in besonderen Populationen, die in herkömmlichen klinischen Studien unterrepräsentiert sind. Pharmakokinetische Studien an pädiatrischen Populationen haben die Reifung von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen und die Nierenfunktion charakterisiert und evidenzbasierte Dosisempfehlungen für Kinder unterschiedlichen Alters ermöglicht. Geriatrische Studien haben den Einfluss altersbedingter physiologischer Veränderungen auf die Arzneimittelclearance quantifiziert. Studien an Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion haben die pharmakokinetische Grundlage für Empfehlungen zur Dosisanpassung geliefert.
Der Ansatz wird auch verwendet, um die Auswirkungen genetischer Polymorphismen auf die Arzneimitteldisposition zu bewerten. Durch die Einbeziehung des Genotyps als Kovariate in das Populationsmodell kann der Einfluss von CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und anderen polymorphen Enzymen auf die Arzneimittelclearance quantifiziert werden, was genotypgesteuerte Dosierungsstrategien unterstützt.
Bayesianische Schätzung in der Praxis
Populationspharmakokinetische Modelle dienen als Grundlage für die Bayes’sche Schätzung bei der Überwachung therapeutischer Arzneimittel. Das Populationsmodell liefert Vorabinformationen über die typischen Parameterwerte und deren Variabilität, die mit den eigenen Konzentrationsmessungen des Patienten aktualisiert werden, um individuelle Parameterschätzungen zu erhalten. Dieser Bayes’sche Ansatz ermöglicht eine präzise Dosisindividualisierung auch bei geringer Probenentnahme und macht es möglich, die Therapie im klinischen Alltag zu optimieren.
Die Integration der Prinzipien der Populationspharmakokinetik mit dem Bayes’schen Feedback hat die Behandlung von Arzneimitteln wie Vancomycin und Aminoglykosiden verändert und ermöglicht Ärzten, Zielkonzentrationen schneller zu erreichen und diese konsistenter aufrechtzuerhalten als mit herkömmlichen Dosierungsansätzen. Da rechnerische Hilfsmittel immer zugänglicher werden, wird die pharmakokinetisch gesteuerte Bevölkerungsdosierung auf ein breiteres Spektrum von Arzneimitteln ausgeweitet.
