Post-Marketing-Überwachung, auch bekannt als Pharmakovigilanz, ist die systematische Überwachung der Sicherheit eines Arzneimittels, nachdem es die behördliche Zulassung erhalten und in die klinische Anwendung gelangt ist. Klinische Studien vor der Zulassung sind zwar unerlässlich, haben jedoch nur begrenzte Möglichkeiten, seltene unerwünschte Ereignisse, Auswirkungen einer Langzeitanwendung und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder Komorbiditäten zu erkennen. Post-Marketing-Überwachungsprogramme zielen darauf ab, Sicherheitssignale zu identifizieren, zu bewerten und darauf zu reagieren, die auftreten, wenn ein Arzneimittel bei großen, unterschiedlichen Patientengruppen in realen Umgebungen verwendet wird.

Was ist Pharmakovigilanz?

Die Weltgesundheitsorganisation definiert Pharmakovigilanz als die Wissenschaft und Aktivitäten im Zusammenhang mit der Erkennung, Bewertung, dem Verständnis und der Prävention von Nebenwirkungen oder anderen drogenbedingten Problemen. Pharmakovigilanz geht über die Meldung unerwünschter Ereignisse hinaus und umfasst Medikationsfehler, minderwertige Produkte, mangelnde Wirksamkeit sowie Arzneimittelmissbrauch oder -missbrauch. Die ultimativen Ziele bestehen darin, die Patientensicherheit zu verbessern, behördliche Entscheidungen zu informieren und den rationellen Einsatz von Arzneimitteln zu fördern. Pharmakovigilanz ist eine gesetzliche Verpflichtung für Inhaber von Marktzulassungen in allen wichtigen Regulierungsbehörden.

Spontane Meldesysteme

Der Eckpfeiler der Pharmakovigilanz ist die spontane Berichterstattung – die freiwillige Übermittlung von Berichten über unerwünschte Ereignisse durch medizinisches Fachpersonal, Patienten und Hersteller. In den Vereinigten Staaten erhält das FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) jährlich mehr als zwei Millionen Meldungen. In Europa sammelt EudraVigilance Berichte für alle zentral zugelassenen Produkte. Die spontane Berichterstattung hat den Vorteil, dass sie die gesamte vermarktete Bevölkerung zu relativ geringen Kosten abdeckt, sie leidet jedoch unter der Unterberichterstattung – Schätzungen zufolge werden nur 1 bis 10 Prozent der unerwünschten Ereignisse gemeldet – und unter dem Fehlen eines Nenners, was die Berechnung der Inzidenzrate unmöglich macht. Trotz dieser Einschränkungen bleibt die Spontanmeldung die wichtigste Quelle für erste Sicherheitssignale.

Risikomanagementpläne

Ein Risikomanagementplan (RMP) ist ein zum Zeitpunkt der Marktzulassung eingereichtes Regulierungsdokument, das das Sicherheitsprofil des Arzneimittels, geplante Pharmakovigilanzaktivitäten und Maßnahmen zur Risikominimierung beschreibt. In den Vereinigten Staaten ist das entsprechende Dokument die Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS), die Elemente wie Medikamentenleitfäden, Kommunikationspläne und eingeschränkte Vertriebsprogramme umfassen kann. Das RMP identifiziert wichtige identifizierte Risiken, wichtige potenzielle Risiken und fehlende Informationen und spezifiziert die Pharmakovigilanzaktivitäten, die zur Charakterisierung jedes Risikos erforderlich sind. Maßnahmen zur Risikominimierung reichen von der routinemäßigen Kennzeichnung bis hin zu zusätzlichen Maßnahmen wie Schulungsprogrammen für verschreibende Ärzte oder Patientenregistern.

Sicherheitsstudien nach der Zulassung

Regulierungsbehörden können Sicherheitsstudien nach der Zulassung (PASS in Europa) verlangen, um spezifische Sicherheitsbedenken zu untersuchen, die während der Entwicklung festgestellt wurden oder nach der Markteinführung auftraten. Bei diesen Studien kann es sich um interventionelle klinische Studien oder Beobachtungsstudien handeln, die reale Datenquellen wie elektronische Gesundheitsakten, Datenbanken für Versicherungsansprüche oder Patientenregister nutzen. Das Sentinel System in den Vereinigten Staaten und das ENCePP-Netzwerk in Europa bieten Infrastruktur für die Durchführung solcher Studien mithilfe verteilter Datennetzwerke. Zu den gemeinsamen Zielen der Studie gehören die Quantifizierung der Häufigkeit seltener unerwünschter Ereignisse, die Bewertung der langfristigen Sicherheit in bestimmten Bevölkerungsgruppen und die Bewertung der Wirksamkeit von Maßnahmen zur Risikominimierung.

Signalerkennung

Bei der Signalerkennung handelt es sich um den Prozess der Identifizierung potenzieller kausaler Zusammenhänge zwischen einem Arzneimittel und einem unerwünschten Ereignis, die zuvor nicht bekannt waren. Zu den statistischen Methoden zur Signalerkennung gehört die Disproportionalitätsanalyse, die den Anteil der Meldungen für eine bestimmte Arzneimittel-Ereignis-Kombination mit dem Anteil in der gesamten Datenbank vergleicht. Ein Signal wird markiert, wenn ein Arzneimittel-Ereignis-Paar im Verhältnis zum Hintergrund häufiger als erwartet gemeldet wird. Die Signalerkennung erfolgt kontinuierlich anhand aktueller Daten aus Spontanmeldesystemen, Literaturüberwachung und anderen Quellen. Sobald ein Signal identifiziert wurde, wird es einer Signalvalidierung (Bestätigung der Datenqualität und ausreichender Dokumentation) und Signalpriorisierung (Bewertung der Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit) unterzogen, gefolgt von einer eingehenden Bewertung.

Regulatorische Maßnahmen

Wenn ein Sicherheitssignal bestätigt wird, verfügen die Aufsichtsbehörden über eine Reihe von Instrumenten, um das Risiko zu steuern. Die am wenigsten störende Maßnahme sind Aktualisierungen der Kennzeichnung, beispielsweise das Hinzufügen einer neuen Warnung, Vorsichtsmaßnahme oder Nebenwirkung zu den Verschreibungsinformationen. Schwerwiegendere Signale können zu Mitteilungen mit dem Titel „Sehr geehrtes medizinisches Fachpersonal“ (auch „Direct Healthcare Professional Communications“ oder DHPCs genannt) führen, um verschreibende Ärzte zu warnen. In einigen Fällen werden Verwendungsbeschränkungen auferlegt, wie z. B. die Begrenzung der angegebenen Population, die Anforderung einer spezifischen Überwachung oder die Einrichtung kontrollierter Vertriebsprogramme. Bei schwerwiegenden Risiken, die nicht angemessen bewältigt werden können, besteht die letzte Regulierungsmaßnahme in der Aussetzung oder dem Widerruf der Marktzulassung. Bekannte Beispiele sind der Entzug von Rofecoxib (Vioxx) wegen kardiovaskulärer Risiken und Rosiglitazon wegen kardiovaskulärer Probleme.

Internationale Zusammenarbeit

Pharmakovigilanz ist von Natur aus international, da unerwünschte Ereignisse überall dort auftreten können, wo ein Arzneimittel verwendet wird, und viele Arzneimittel weltweit vermarktet werden. Das Uppsala Monitoring Centre der WHO in Schweden unterhält eine globale Datenbank mit Einzelfall-Sicherheitsberichten aus mehr als 150 Mitgliedsländern. Die Richtlinie E2E des International Council for Harmonisation (ICH) zur Pharmakovigilanzplanung fördert die Standardisierung der Erfassung und Berichterstattung von Sicherheitsdaten. Regionale Initiativen wie das Netzwerk der Europäischen Union zuständiger Behörden und die International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA) erleichtern den Informationsaustausch und koordinierte Maßnahmen zu aufkommenden Sicherheitsproblemen.

Fazit

Die Post-Marketing-Überwachung ist eine wichtige Ergänzung zu klinischen Studien vor der Zulassung, um die Arzneimittelsicherheit über den gesamten Lebenszyklus eines Produkts sicherzustellen. Die Systeme der Spontanmeldung, der Risikomanagementplanung, der Signalerkennung und der regulatorischen Maßnahmen bilden einen umfassenden Rahmen zur Identifizierung und Bewältigung von Risiken, die zum Zeitpunkt der Genehmigung noch nicht erkennbar waren. Eine wirksame Pharmakovigilanz erfordert die Zusammenarbeit zwischen Herstellern, Aufsichtsbehörden, medizinischem Fachpersonal und Patienten, um die öffentliche Gesundheit zu schützen.