L’analyse non compartimentée (NCA) est une approche indépendante du modèle pour analyser les données pharmacocinétiques qui ne suppose pas de structure compartimentale spécifique. Contrairement à la modélisation compartimentale, qui nécessite d’ajuster les données à un modèle mathématique prédéfini, la NCA dérive les paramètres pharmacocinétiques directement de la courbe concentration-temps en utilisant l’intégration numérique et la théorie du moment statistique. Cette approche est largement préférée par les agences de réglementation pour les études de biodisponibilité et de bioéquivalence, car elle fait moins d’hypothèses et fournit des estimations de paramètres robustes et reproductibles.

Surface sous le calcul de la courbe

Le paramètre fondamental de la NCA est l’aire sous la courbe concentration-temps (AUC), qui représente l’exposition systémique totale au médicament au fil du temps. L’ASC est calculée à l’aide de la règle du trapèze linéaire, où la zone entre les mesures de concentration consécutives est approximée sous la forme d’un trapèze. Pour l’intervalle du temps t1 au t2, la zone est égale à la moyenne des concentrations aux deux instants multipliée par la différence de temps.

L’AUC totale du temps zéro à l’infini (AUC0-inf) est calculée comme la somme de l’AUC du temps zéro à la dernière concentration mesurable (AUC0-dernière) plus la zone extrapolée du dernier point temporel à l’infini. La partie extrapolée est calculée comme la dernière concentration mesurée divisée par la constante de taux d’élimination terminale (lambda z). La contribution de la zone extrapolée devrait idéalement être inférieure à 20 % de l’AUC totale pour garantir une estimation fiable des paramètres.

Aire sous la courbe du premier moment

L’aire sous la première courbe de moment (AUMC) est l’aire sous le produit de la concentration multipliée par le temps par rapport au temps. L’AUMC est calculée en utilisant la même règle trapézoïdale mais appliquée à C multiplié par t plutôt qu’à C seul. AUMC nécessite une extrapolation du dernier instant vers l’infini : la partie extrapolée est calculée comme t_last multiplié par C_last divisé par lambda z plus C_last divisé par lambda z au carré.

L’AUMC est utilisé avec l’AUC pour calculer le temps de séjour moyen (MRT) : MRT est égal à AUMC divisé par AUC. Le MRT représente le temps moyen que les molécules médicamenteuses passent dans l’organisme avant d’être éliminées de manière irréversible. Pour un bolus intraveineux, le TRM est égal à la somme du temps d’absorption moyen et du temps de transit moyen dans l’organisme.

Liquidation et volume de distribution

Dans NCA, la clairance (CL) est calculée comme la dose divisée par l’ASC pour une administration intraveineuse. Ce calcul découle directement de la définition du jeu et ne dépend d’aucune hypothèse compartimentée. Pour l’administration extravasculaire, la clairance est égale à la dose multipliée par la biodisponibilité divisée par l’ASC.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est calculé en multipliant la clairance par le MRT. Cette relation est valable car Vss est égal à CL multiplié par MRT pour une administration de bolus intraveineux. Pour les voies extravasculaires, Vss est calculé comme CL multiplié par MRT multiplié par la fraction de dose absorbée par rapport à l’administration intraveineuse.

La demi-vie d’élimination terminale est calculée à partir de la constante du taux d’élimination terminale lorsque t½ est égal à 0,693 divisé par lambda z. La constante de vitesse terminale lambda z est estimée par régression linéaire du logarithme naturel de la concentration en fonction du temps pendant la phase terminale. Il est important de sélectionner soigneusement les points inclus dans la régression : trop peu de points réduit la précision, tandis que l’inclusion de points issus de la phase de distribution fausse l’estimation.

Avantages par rapport aux modèles compartimentés

NCA offre plusieurs avantages par rapport à la modélisation compartimentée. Il ne nécessite aucune hypothèse sur le nombre de compartiments ou la structure du modèle, évitant ainsi le risque de spécification erronée du modèle. Les calculs sont standardisés et reproductibles, fournissant des résultats cohérents entre différents analystes et progiciels. La NCA est particulièrement bien adaptée aux études avec des calendriers d’échantillonnage relativement clairsemés, où les modèles compartimentés peuvent ne pas être identifiables.

La principale limite de la NCA est qu’elle ne fournit pas d’informations mécanistes sur les processus pharmacocinétiques sous-jacents. NCA décrit ce qui s’est passé mais n’explique pas pourquoi. Il ne permet pas non plus de prédire facilement les profils concentration-temps sous d’autres schémas posologiques, ce qui nécessite un modèle compartimenté ou une approche de modélisation physiologique. NCA traite chaque administration de dose de manière indépendante et n’intègre pas de connaissances préalables sur la pharmacocinétique du médicament.

Théorie du moment statistique

La NCA est fondée sur la théorie statistique du moment, qui traite la courbe concentration-temps comme une distribution statistique des temps de séjour des molécules médicamenteuses. Le moment d’ordre zéro est l’AUC, représentant l’exposition totale. Le moment de premier ordre est MRT, représentant le temps de séjour moyen. Des moments supérieurs existent mais sont rarement utilisés dans la pratique.

Le principal avantage de l’approche moment est qu’elle sépare l’analyse de toute structure de modèle spécifique. Les moments sont calculés directement à partir des données observées par intégration numérique, et les paramètres dérivés (CL, Vss, MRT) sont indépendants du modèle à condition que les données caractérisent de manière adéquate l’ensemble du profil concentration-temps. Les agences de réglementation du monde entier acceptent la NCA comme méthode standard d’analyse des données pharmacocinétiques dans les essais cliniques, et elle reste la principale approche analytique pour l’évaluation de la bioéquivalence et les applications de nouveaux médicaments.