Les tests de stabilité évaluent la manière dont la qualité d’une substance pharmaceutique ou d’un produit pharmaceutique évolue au fil du temps sous l’influence de facteurs environnementaux tels que la température, l’humidité et la lumière. Les autorités réglementaires exigent que la durée de conservation et les conditions de stockage de chaque produit pharmaceutique commercialisé soient étayées par des données de stabilité rigoureuses. Ces études garantissent que les patients reçoivent un produit qui répond à ses spécifications tout au long de sa durée de conservation étiquetée.
Qu’est-ce que les tests de stabilité ?
Le but des tests de stabilité est de fournir des preuves de la façon dont la qualité d’une substance médicamenteuse ou d’un produit médicamenteux varie avec le temps sous l’influence de divers facteurs environnementaux, et d’établir une période de réessai pour la substance médicamenteuse ou une durée de conservation pour le produit médicamenteux. Les études confirment également les conditions de stockage recommandées. La stabilité est évaluée au moyen d’un ensemble de tests de spécification qui surveillent les changements d’apparence, le contenu du test, les produits de dégradation, la dissolution, la qualité microbienne et d’autres attributs spécifiques au produit. Un produit est considéré comme stable s’il reste conforme à ses critères d’acceptation tout au long de la période d’étude.
##Type
Les tests de stabilité englobent plusieurs types d’études complémentaires. Études de stabilité en temps réel stockez le produit dans les conditions de stockage recommandées (généralement 25 °C/60 % d’humidité relative pour une température ambiante contrôlée) et testez-le à des intervalles prédéterminés pendant la durée de conservation prévue. Les études de stabilité accélérée utilisent une température et une humidité élevées (généralement 40 °C/75 % HR) pour accélérer la dégradation chimique et physique, fournissant une estimation précoce de la stabilité du produit et aidant à identifier les voies de dégradation probables. Les études de stabilité sous contrainte ou les études de dégradation forcée exposent le produit à des conditions extrêmes (température élevée, lumière, oxydation, hydrolyse acide/base) pour identifier les produits de dégradation primaires et valider les méthodes analytiques indiquant la stabilité. Les études de stabilité en cours d’utilisation évaluent la stabilité du produit après la première ouverture ou reconstitution, simulant les conditions d’utilisation réelles.
Lignes directrices du PCI
Les tests de stabilité sont régis par les lignes directrices du Conseil international pour l’harmonisation (ICH), notamment ICH Q1A(R2) sur les tests de stabilité des nouvelles substances et produits médicamenteux. Cette ligne directrice définit les principales exigences de l’étude de stabilité, y compris la sélection des lots, les systèmes de fermeture des conteneurs, les conditions de stockage, la fréquence des tests et l’évaluation des données. L’ICH Q1B traite des tests de photostabilité, en spécifiant les conditions d’exposition et les critères d’évaluation. ICH Q1C à Q1F couvrent les tests de stabilité pour les nouvelles formes posologiques, les conceptions de bracketing et de matriçage, l’évaluation des zones climatiques et les données de stabilité pour l’enregistrement dans différentes régions du monde. Le respect des directives de stabilité de l’ICH est attendu par les autorités réglementaires du monde entier.
##Conditions de stockage
Le choix des conditions de stockage pour les études de stabilité dépend du marché mondial visé. La ligne directrice ICH définit quatre zones climatiques. La Zone I (tempérée) et la Zone II (subtropicale/méditerranéenne) utilisent 25 °C/60 % d’humidité relative pour le long terme et 40 °C/75 % d’humidité relative pour les tests accélérés. La Zone III (chaude et sèche) et la Zone IV (chaude et humide) utilisent 30°C/65 % HR (Zone III) ou 30°C/75 % HR (Zone IV) pour le long terme et 40°C/75 % HR pour les tests accélérés. Les produits réfrigérés sont conservés à 5°C pour une longue durée et à 25°C/60 % HR pour des tests accélérés. Les produits surgelés se conservent à -20°C. En plus de la température et de l’humidité, les tests de photostabilité suivent les directives ICH Q1B, exposant les échantillons à un minimum de 1,2 million de lux-heures de lumière fluorescente blanc froid et 200 wattheures par mètre carré de lumière ultraviolette.
Méthodes indiquant la stabilité
Les méthodes analytiques indiquant la stabilité sont essentielles pour des tests de stabilité fiables. Ces méthodes peuvent mesurer avec précision l’ingrédient pharmaceutique actif sans interférence de produits de dégradation, d’excipients ou d’impuretés. La chromatographie liquide haute performance (HPLC) est la technique la plus courante, généralement associée à une détection ultraviolette ou spectrométrique de masse. Les méthodes doivent être validées pour leur spécificité, leur linéarité, leur exactitude, leur précision, leur limite de détection, leur limite de quantification et leur robustesse. Des études de dégradation forcée sont utilisées lors du développement de la méthode pour garantir que la méthode peut séparer le médicament parent de tous les produits de dégradation potentiels. La validation de la méthode est documentée dans un rapport qui soutient la soumission réglementaire.
Voies de dégradation
Comprendre les voies de dégradation aide les scientifiques en formulation à concevoir des produits plus stables. Les voies de dégradation les plus courantes comprennent l’hydrolyse, en particulier pour les esters, les amides et les lactames ; oxydation, affectant les composés contenant des fragments phénoliques, thiols ou insaturés ; photolyse pour les composés sensibles à la lumière ; et dégradation thermique pour les molécules thermolabiles. La dégradation à l’état solide peut impliquer des transitions polymorphes, des conversions amorphes en cristallins ou des interactions médicament-excipient. L’identification et la quantification des produits de dégradation sont importantes non seulement pour l’évaluation de la stabilité mais également pour l’évaluation toxicologique — la ICH Q3B précise les seuils de déclaration, d’identification et de qualification des produits de dégradation dans les produits médicamenteux.
Détermination de la durée de conservation
La durée de conservation ou période de nouveau test est déterminée par l’analyse statistique des données de stabilité d’au moins trois lots du produit médicamenteux. Les données de dégradation sont tracées en fonction du temps et une ligne de régression est ajustée. La durée de conservation est le moment auquel l’intervalle de confiance de 95 pour cent pour la dégradation moyenne croise la limite de spécification. Cette approche garantit que, avec un degré de confiance de 95 pour cent, au moins 95 pour cent des lots de produits resteront conformes aux spécifications tout au long de la durée de conservation étiquetée. Les tests de poolabilité déterminent si les données de plusieurs lots ou conditions de stockage peuvent être combinées pour l’analyse. Les progiciels statistiques conçus pour l’analyse des données de stabilité automatisent ces calculs et génèrent les tableaux récapitulatifs et les graphiques requis pour les soumissions réglementaires.
Conclusion
Les tests de stabilité sont une exigence réglementaire qui a un impact direct sur la sécurité des patients et la qualité des produits. L’évaluation systématique de la stabilité chimique, physique et microbienne dans des conditions de stockage pertinentes garantit que les produits pharmaceutiques conservent leurs performances prévues tout au long de leur durée de conservation. L’investissement dans des programmes de stabilité robustes pendant le développement protège les patients, prend en charge les approbations réglementaires et fournit les données nécessaires à la gestion continue du cycle de vie.
