La surveillance thérapeutique des médicaments (TDM) est la pratique clinique consistant à mesurer les concentrations de médicaments dans des fluides biologiques, généralement du plasma ou du sérum, et à interpréter les résultats pour individualiser le traitement médicamenteux. La TDM vise à maintenir les concentrations de médicaments dans une fenêtre thérapeutique définie, où l’efficacité est maximisée et la toxicité est minimisée. Il est particulièrement utile pour les médicaments ayant des indices thérapeutiques étroits, une variabilité pharmacocinétique inter-patients importante et une relation bien définie entre la concentration et l’effet clinique.
Indications pour le TDM
Le TDM est indiqué pour les médicaments dont l’index thérapeutique est étroit, ce qui signifie que la différence entre la concentration minimale efficace et la concentration minimale toxique est faible. Les antibiotiques aminosides tels que la gentamicine et la tobramycine nécessitent un TDM car la néphrotoxicité et l’ototoxicité dépendent de la concentration. La surveillance de la vancomycine garantit que les concentrations minimales sont suffisantes pour assurer l’efficacité tout en évitant l’accumulation. La surveillance de la digoxine équilibre l’effet inotrope positif avec le risque d’arythmies graves.
D’autres médicaments couramment surveillés comprennent le lithium pour le trouble bipolaire, la phénytoïne pour le contrôle des crises, la théophylline pour l’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique, la cyclosporine et le tacrolimus pour l’immunosuppression après une transplantation d’organe et le méthotrexate dans les protocoles de chimiothérapie anticancéreuse à haute dose. Le TDM est également utile pour les médicaments dont la pharmacocinétique est imprévisible en raison d’une absorption, d’un métabolisme ou d’une clairance variables, ainsi que pour les patients présentant un dysfonctionnement organique qui modifie l’élimination du médicament.
Temps d’échantillonnage
L’interprétation des résultats du TDM dépend essentiellement du moment du prélèvement des échantillons par rapport à l’administration du médicament. Les concentrations minimales sont mesurées immédiatement avant la dose suivante et reflètent la concentration la plus faible pendant l’intervalle de dosage. Les concentrations minimales sont utilisées pour les médicaments pour lesquels la concentration minimale efficace doit être maintenue tout au long de l’intervalle, comme la vancomycine pour son activité bactéricide. Les concentrations maximales sont mesurées environ une heure après l’administration intraveineuse ou au moment prévu de l’absorption maximale des médicaments oraux. Les pics sont utilisés pour les médicaments dont l’efficacité dépend de la concentration, tels que les aminosides, pour lesquels l’obtention d’un pic élevé par rapport à la concentration minimale inhibitrice est en corrélation avec la réponse clinique.
L’échantillonnage aléatoire est approprié pour les médicaments ayant une demi-vie très longue où la différence entre le pic et le creux est négligeable, comme le lithium ou la phénytoïne, à condition que l’échantillon soit prélevé à l’état d’équilibre. Le moment du prélèvement doit être enregistré avec précision et interprété dans le contexte de l’historique de dosage.
Plages de concentrations cibles
Chaque médicament surveillé par TDM a une plage thérapeutique établie, définie comme la plage de concentrations associée à une efficacité maximale et une toxicité minimale. Ces plages sont des estimations dérivées de la population et peuvent nécessiter un ajustement pour chaque patient en fonction de la réponse clinique. Pour la vancomycine, la concentration minimale recommandée est généralement de 15 à 20 mg par L pour les infections graves, avec des cibles plus élevées pour les infections compliquées. Pour le lithium, la plage thérapeutique est de 0,6 à 1,2 mmol par L pour le traitement d’entretien et de 0,8 à 1,5 mmol par L pour la manie aiguë. Pour la digoxine, la plage thérapeutique est de 0,5 à 2,0 ng par mL, la limite inférieure étant de plus en plus préférée pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.
La plage thérapeutique n’est pas absolue et certains patients peuvent bien répondre à des concentrations inférieures à la plage tandis que d’autres présentent une toxicité dans la plage. L’évaluation clinique reste essentielle et les résultats du TDM doivent être interprétés comme un élément d’une évaluation globale.
Dosage par rétroaction bayésienne
Une approche sophistiquée du TDM est le dosage par rétroaction bayésienne, qui combine des données pharmacocinétiques de population avec des mesures de concentration individuelles pour estimer les propres paramètres pharmacocinétiques du patient. L’approche bayésienne commence par un modèle de population qui décrit les paramètres pharmacocinétiques typiques et leur variabilité. Lorsque des mesures de concentrations individuelles sont obtenues, l’algorithme bayésien met à jour les estimations des paramètres, pondérant les données de population et les données individuelles en fonction de leurs incertitudes respectives.
À mesure que davantage de mesures de concentration individuelles deviennent disponibles, les estimations bayésiennes deviennent de plus en plus spécifiques au patient. Cette approche permet de prédire avec précision les concentrations futures selon des schémas posologiques alternatifs, permettant ainsi des ajustements de dose adaptés à chaque patient. Le dosage par rétroaction bayésienne est mis en œuvre dans les plates-formes logicielles cliniques pour la vancomycine, les aminosides et d’autres médicaments.
Exemples en pratique clinique
La vancomycine TDM illustre la valeur du dosage guidé par la concentration. Après le début du traitement par la vancomycine, une concentration minimale est mesurée à l’état d’équilibre, généralement avant la quatrième dose. Si le creux est inférieur à l’objectif, la dose ou la fréquence est augmentée. Si le creux est supérieur à l’objectif, la dose est réduite ou l’intervalle prolongé. Chez les patients présentant une fonction rénale instable, une surveillance plus fréquente est nécessaire et le schéma posologique peut changer considérablement au cours du traitement.
Lithium TDM démontre l’importance de l’évaluation de l’observance. Une mauvaise observance est fréquente dans les troubles psychiatriques, et une faible concentration de lithium peut indiquer des doses oubliées plutôt qu’une dose inadéquate. À l’inverse, une concentration élevée peut résulter d’une toxicité, d’interactions médicamenteuses ou d’une déshydratation. L’interprétation nécessite d’intégrer la concentration à la présentation clinique, à l’observance rapportée par le patient et aux changements concomitants de traitement.
L’objectif du TDM n’est pas simplement de générer un chiffre, mais d’utiliser ce chiffre, en conjonction avec l’évaluation clinique, pour prendre des décisions thérapeutiques éclairées qui améliorent les résultats pour les patients tout en minimisant le risque d’effets indésirables.
