Analisis non-kompartemen (NCA) adalah pendekatan model independen untuk menganalisis data farmakokinetik yang tidak mengasumsikan struktur kompartemen tertentu. Tidak seperti pemodelan kompartemen, yang memerlukan penyesuaian data dengan model matematika yang telah ditentukan, NCA memperoleh parameter farmakokinetik langsung dari kurva konsentrasi-waktu menggunakan integrasi numerik dan teori momen statistik. Pendekatan ini lebih disukai oleh badan pengatur untuk studi bioavailabilitas dan bioekivalensi karena pendekatan ini membuat asumsi yang lebih sedikit dan memberikan estimasi parameter yang kuat dan dapat direproduksi.

Perhitungan Luas Di Bawah Kurva

Parameter mendasar dalam NCA adalah area di bawah kurva konsentrasi-waktu (AUC) , yang mewakili total paparan obat sistemik dari waktu ke waktu. AUC dihitung menggunakan aturan trapesium linier, di mana luas antara pengukuran konsentrasi berturut-turut diperkirakan sebagai trapesium. Untuk selang waktu t1 sampai t2, luasnya sama dengan rata-rata konsentrasi pada dua titik waktu dikalikan perbedaan waktu.

Total AUC dari waktu nol hingga tak terhingga (AUC0-inf) dihitung sebagai jumlah AUC dari waktu nol hingga konsentrasi terukur terakhir (AUC0-terakhir) ditambah luas ekstrapolasi dari titik waktu terakhir hingga tak terhingga. Bagian yang diekstrapolasi dihitung sebagai konsentrasi terakhir yang diukur dibagi dengan konstanta laju eliminasi terminal (lambda z). Kontribusi area yang diekstrapolasi idealnya kurang dari 20% dari total AUC untuk memastikan estimasi parameter dapat diandalkan.

Area di Bawah Kurva Momen Pertama

Area di bawah kurva momen pertama (AUMC) adalah luas di bawah hasil kali konsentrasi dikali waktu versus waktu. AUMC dihitung menggunakan aturan trapesium yang sama tetapi diterapkan pada C dikalikan dengan t, bukan C saja. AUMC memerlukan ekstrapolasi dari titik waktu terakhir hingga tak terhingga: bagian ekstrapolasi dihitung sebagai t_last dikalikan C_last dibagi lambda z ditambah C_last dibagi lambda z kuadrat.

AUMC digunakan bersama dengan AUC untuk menghitung waktu tinggal rata-rata (MRT) : MRT sama dengan AUMC dibagi AUC. MRT mewakili waktu rata-rata yang dihabiskan molekul obat di dalam tubuh sebelum dihilangkan secara permanen. Untuk bolus intravena, MRT sama dengan jumlah rata-rata waktu penyerapan dan rata-rata waktu transit melalui tubuh.

Izin dan Volume Distribusi

Di NCA, izin (CL) dihitung sebagai dosis dibagi AUC untuk pemberian intravena. Perhitungan ini mengikuti langsung definisi izin dan tidak bergantung pada asumsi kompartemen apa pun. Untuk pemberian ekstravaskular, klirens sama dengan dosis dikalikan bioavailabilitas dibagi AUC.

Volume distribusi pada kondisi tunak (Vss) dihitung sebagai jarak bebas dikalikan MRT. Hubungan ini berlaku karena Vss sama dengan CL dikalikan MRT untuk pemberian bolus intravena. Untuk rute ekstravaskuler, Vss dihitung sebagai CL dikalikan MRT dikalikan dengan fraksi dosis yang diserap relatif terhadap pemberian intravena.

Waktu paruh eliminasi terminal dihitung dari konstanta laju eliminasi terminal karena t½ sama dengan 0,693 dibagi lambda z. Konstanta laju terminal lambda z diperkirakan dengan regresi linier logaritma natural konsentrasi versus waktu selama fase terminal. Pemilihan titik-titik yang termasuk dalam regresi secara hati-hati adalah hal yang penting: terlalu sedikit titik akan mengurangi presisi, sementara memasukkan titik-titik dari fase distribusi akan membuat estimasi menjadi bias.

Keunggulan dibandingkan Model Kompartemen

NCA menawarkan beberapa keunggulan dibandingkan pemodelan kompartemen. Hal ini tidak memerlukan asumsi tentang jumlah kompartemen atau struktur model, sehingga menghindari risiko kesalahan spesifikasi model. Perhitungannya terstandarisasi dan dapat direproduksi, memberikan hasil yang konsisten di berbagai analis dan paket perangkat lunak. NCA sangat cocok untuk studi dengan jadwal pengambilan sampel yang relatif jarang, dimana model kompartemen mungkin tidak dapat diidentifikasi.

Keterbatasan utama NCA adalah bahwa NCA tidak memberikan wawasan mekanistik terhadap proses farmakokinetik yang mendasarinya. NCA menjelaskan apa yang terjadi namun tidak menjelaskan alasannya. Hal ini juga tidak mudah memprediksi profil konsentrasi-waktu di bawah rejimen pemberian dosis alternatif, yang memerlukan model kompartemen atau pendekatan pemodelan berbasis fisiologis. NCA menangani setiap pemberian dosis secara independen dan tidak memasukkan pengetahuan sebelumnya tentang farmakokinetik obat.

Teori Momen Statistik

NCA didasarkan pada teori momen statistik, yang memperlakukan kurva konsentrasi-waktu sebagai distribusi statistik waktu tinggal molekul obat. Momen urutan nol adalah AUC, yang mewakili paparan total. Momen orde pertama adalah MRT yang mewakili waktu tinggal rata-rata. Momen yang lebih tinggi memang ada tetapi jarang digunakan dalam praktik.

Keuntungan utama pendekatan momen adalah pendekatan ini memisahkan analisis dari struktur model tertentu. Momen dihitung langsung dari data pengamatan menggunakan integrasi numerik, dan parameter turunan (CL, Vss, MRT) tidak bergantung pada model asalkan data tersebut cukup mengkarakterisasi seluruh profil konsentrasi-waktu. Badan pengatur di seluruh dunia menerima NCA sebagai metode standar untuk menganalisis data farmakokinetik dalam uji klinis, dan NCA tetap menjadi pendekatan analisis utama untuk penilaian bioekivalensi dan aplikasi obat baru.