Os agentes antifúngicos têm como alvo os componentes únicos das membranas e paredes celulares dos fungos, explorando as diferenças estruturais entre as células fúngicas e de mamíferos para alcançar toxicidade seletiva. A incidência de infecções fúngicas invasivas aumentou substancialmente com a crescente população de pacientes imunocomprometidos, incluindo aqueles que recebem quimioterapia, imunossupressores e cuidados intensivos prolongados.
O que são agentes antifúngicos?
Os fungos são organismos eucarióticos que compartilham muitas características celulares com células de mamíferos, tornando um desafio o desenvolvimento de terapia antifúngica seletiva. A membrana celular do fungo contém ergosterol em vez de colesterol, e a parede celular do fungo é composta por glucanos, mananas e quitina, estruturas ausentes nas células dos mamíferos. Essas diferenças fornecem a base para a maioria dos alvos dos medicamentos antifúngicos. Os antifúngicos são classificados pelo seu mecanismo de ação e espectro de atividade, o que determina seu uso clínico.
Mecanismo de Ação
Azóis como fluconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol inibem a lanosterol 14-alfa-desmetilase, uma enzima dependente do CYP450 que converte lanosterol em ergosterol na membrana celular do fungo. A depleção de ergosterol e o acúmulo de precursores tóxicos de esterol perturbam a integridade e a função da membrana. Os azóis são fungistáticos contra a maioria dos fungos, o que significa que inibem o crescimento em vez de matar o organismo. O voriconazol é o agente preferido para a aspergilose invasiva, enquanto o fluconazol é usado para infecções por Candida e meningite criptocócica.
Polienos como a anfotericina B ligam-se diretamente ao ergosterol na membrana celular do fungo, formando poros que permitem o vazamento de íons intracelulares e macromoléculas, causando rápida atividade fungicida. A anfotericina B tem o espectro mais amplo de qualquer agente antifúngico e é usada para infecções fúngicas invasivas graves. No entanto, a sua utilidade clínica é limitada pela toxicidade significativa, particularmente reações relacionadas com a infusão e nefrotoxicidade. As formulações lipídicas de anfotericina B reduzem a toxicidade enquanto mantêm a eficácia.
Equinocandinas como caspofungina, micafungina e anidulafungina inibem a beta-1,3-glucano sintase, uma enzima essencial para a síntese do componente beta-glucano da parede celular fúngica. A inibição desta enzima leva à instabilidade osmótica e à morte celular. As equinocandinas são fungicidas contra espécies de Candida e são terapia de primeira linha para candidíase invasiva. Eles têm atividade limitada contra Cryptococcus e são ineficazes contra Aspergillus, onde são usados como terapia de resgate.
Terbinafina inibe a esqualeno epoxidase, uma enzima precoce na via de biossíntese do ergosterol. O acúmulo de esqualeno e a depleção de ergosterol perturbam a função da membrana. A terbinafina é altamente eficaz para infecções dermatófitas da pele e das unhas e é o agente oral de primeira linha para onicomicose.
Usos Terapêuticos
Os antifúngicos são usados para infecções superficiais envolvendo pele, cabelos e unhas, e para infecções invasivas que afetam tecidos profundos e corrente sanguínea. As infecções superficiais são frequentemente tratadas com azóis tópicos ou terbinafina. A candidíase invasiva é tratada com equinocandinas ou fluconazol dependendo da espécie e da suscetibilidade. A aspergilose requer voriconazol. A meningite criptocócica em pacientes HIV é tratada com indução de anfotericina B e flucitosina seguida de manutenção com fluconazol.
Efeitos Adversos
Os azóis causam hepatotoxicidade, intolerância gastrointestinal e prolongamento do intervalo QT. São potentes inibidores das enzimas CYP450, causando inúmeras interações medicamentosas. A anfotericina B causa febre, calafrios e calafrios relacionados à infusão, além de nefrotoxicidade dose-dependente. As equinocandinas são bem toleradas, com interações medicamentosas mínimas e rara hepatotoxicidade. A terbinafina pode causar distúrbios do paladar e rara hepatotoxicidade.
Contra-indicações
Os azóis são contraindicados em pacientes com insuficiência hepática significativa e durante a administração concomitante com medicamentos que prolongam o intervalo QT. A anfotericina B deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficiência renal pré-existente. São necessários ajustes de dose de equinocandinas na insuficiência hepática moderada a grave.
Conclusão
A terapia antifúngica requer uma consideração cuidadosa do organismo infectante, do local da infecção, do estado imunológico do hospedeiro e dos perfis de toxicidade do medicamento. O número limitado de classes de antifúngicos e a resistência crescente, particularmente entre as espécies de Candida e Aspergillus, sublinham a necessidade de gestão antifúngica e de desenvolvimento contínuo de medicamentos.
