Los agentes antimicóticos se dirigen a los componentes únicos de las membranas y paredes celulares de los hongos, explotando las diferencias estructurales entre las células de los hongos y las de los mamíferos para lograr una toxicidad selectiva. La incidencia de infecciones fúngicas invasivas ha aumentado sustancialmente con la creciente población de pacientes inmunocomprometidos, incluidos aquellos que reciben quimioterapia, inmunosupresores y cuidados intensivos prolongados.

¿Qué son los agentes antimicóticos?

Los hongos son organismos eucariotas que comparten muchas características celulares con células de mamíferos, lo que dificulta el desarrollo de una terapia antifúngica selectiva. La membrana celular de los hongos contiene ergosterol en lugar de colesterol, y la pared celular de los hongos está compuesta de glucanos, mananos y quitina, estructuras ausentes en las células de los mamíferos. Estas diferencias proporcionan la base para la mayoría de los objetivos de los fármacos antimicóticos. Los antifúngicos se clasifican por su mecanismo de acción y espectro de actividad, lo que determina su uso clínico.

Mecanismo de acción

Los Azoles como fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol inhiben la lanosterol 14-alfa-desmetilasa, una enzima dependiente de CYP450 que convierte el lanosterol en ergosterol en la membrana celular del hongo. El agotamiento del ergosterol y la acumulación de precursores de esteroles tóxicos alteran la integridad y función de la membrana. Los azoles son fungistáticos contra la mayoría de los hongos, lo que significa que inhiben el crecimiento en lugar de matar el organismo. El voriconazol es el agente preferido para la aspergilosis invasiva, mientras que el fluconazol se usa para las infecciones por cándida y la meningitis criptocócica.

Los polienos como la anfotericina B se unen directamente al ergosterol en la membrana celular del hongo, formando poros que permiten la fuga de iones y macromoléculas intracelulares, lo que provoca una rápida actividad fungicida. La anfotericina B tiene el espectro más amplio de todos los agentes antimicóticos y se utiliza para infecciones fúngicas invasivas graves. Sin embargo, su utilidad clínica está limitada por una toxicidad significativa, en particular reacciones relacionadas con la infusión y nefrotoxicidad. Las formulaciones lipídicas de anfotericina B reducen la toxicidad manteniendo la eficacia.

Las equinocandinas como caspofungina, micafungina y anidulafungina inhiben la beta-1,3-glucano sintasa, una enzima esencial para la síntesis del betaglucano, componente de la pared celular de los hongos. La inhibición de esta enzima conduce a la inestabilidad osmótica y la muerte celular. Las equinocandinas son fungicidas contra especies de Candida y son el tratamiento de primera línea para la candidiasis invasiva. Tienen actividad limitada contra Cryptococcus y son ineficaces contra Aspergillus, donde se utilizan como terapia de rescate.

La terbinafina inhibe la escualeno epoxidasa, una enzima temprana en la vía de biosíntesis del ergosterol. La acumulación de escualeno y el agotamiento de ergosterol alteran la función de la membrana. La terbinafina es muy eficaz para las infecciones por dermatofitos de la piel y las uñas y es el agente oral de primera línea para la onicomicosis.

Usos terapéuticos

Los antimicóticos se utilizan para infecciones superficiales que afectan la piel, el cabello y las uñas, y para infecciones invasivas que afectan los tejidos profundos y el torrente sanguíneo. Las infecciones superficiales suelen tratarse con azoles tópicos o terbinafina. La candidiasis invasiva se trata con equinocandinas o fluconazol según la especie y la susceptibilidad. La aspergilosis requiere voriconazol. La meningitis criptocócica en pacientes con VIH se trata con anfotericina B e inducción con flucitosina seguida de mantenimiento con fluconazol.

Efectos adversos

Los azoles causan hepatotoxicidad, intolerancia gastrointestinal y prolongación del intervalo QT. Son potentes inhibidores de las enzimas CYP450 y provocan numerosas interacciones farmacológicas. La anfotericina B causa fiebre, escalofríos y escalofríos relacionados con la infusión y nefrotoxicidad dosis dependiente. Las equinocandinas son bien toleradas, con interacciones farmacológicas mínimas y hepatotoxicidad rara. La terbinafina puede causar alteraciones del gusto y hepatotoxicidad rara.

Contraindicaciones

Los azoles están contraindicados en pacientes con insuficiencia hepática significativa y durante la coadministración con fármacos que prolongan el intervalo QT. La anfotericina B debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Es necesario ajustar la dosis de equinocandinas en la insuficiencia hepática de moderada a grave.

Conclusión

La terapia antifúngica requiere una cuidadosa consideración del organismo infectante, el sitio de la infección, el estado inmunológico del huésped y los perfiles de toxicidad del fármaco. El número limitado de clases de antifúngicos y la creciente resistencia, particularmente entre las especies de Candida y Aspergillus, subrayan la necesidad de una gestión antifúngica y un desarrollo continuo de fármacos.