Les agents antifongiques ciblent les composants uniques des membranes et des parois cellulaires fongiques, exploitant les différences structurelles entre les cellules fongiques et celles de mammifères pour obtenir une toxicité sélective. L’incidence des infections fongiques invasives a considérablement augmenté avec la population croissante de patients immunodéprimés, y compris ceux recevant une chimiothérapie, des immunosuppresseurs et des soins intensifs prolongés.

Que sont les agents antifongiques ?

Les champignons sont des organismes eucaryotes qui partagent de nombreuses caractéristiques cellulaires avec les cellules de mammifères, ce qui rend difficile le développement d’une thérapie antifongique sélective. La membrane cellulaire fongique contient de l’ergostérol plutôt que du cholestérol, et la paroi cellulaire fongique est composée de glucanes, de mannanes et de chitine, structures absentes dans les cellules de mammifères. Ces différences constituent la base de la plupart des cibles de médicaments antifongiques. Les antifongiques sont classés selon leur mécanisme d’action et leur spectre d’activité, qui déterminent leur utilisation clinique.

Mécanisme d’action

Les azoles tels que le fluconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole inhibent la lanostérol 14-alpha-déméthylase, une enzyme dépendante du CYP450 qui convertit le lanostérol en ergostérol dans la membrane cellulaire fongique. L’épuisement de l’ergostérol et l’accumulation de précurseurs toxiques du stérol perturbent l’intégrité et le fonctionnement de la membrane. Les azoles sont fongistatiques contre la plupart des champignons, ce qui signifie qu’ils inhibent la croissance plutôt que de tuer l’organisme. Le voriconazole est l’agent préféré pour l’aspergillose invasive, tandis que le fluconazole est utilisé pour les infections à Candida et la méningite cryptococcique.

Les polyènes tels que l’amphotéricine B se lient directement à l’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique, formant des pores qui permettent la fuite d’ions intracellulaires et de macromolécules, provoquant une activité fongicide rapide. L’amphotéricine B possède le spectre le plus large de tous les agents antifongiques et est utilisée pour les infections fongiques invasives graves. Cependant, son utilité clinique est limitée par une toxicité importante, en particulier des réactions liées à la perfusion et une néphrotoxicité. Les formulations lipidiques d’amphotéricine B réduisent la toxicité tout en maintenant leur efficacité.

Les échinocandines telles que la caspofungine, la micafungine et l’anidulafungine inhibent la bêta-1,3-glucane synthase, une enzyme essentielle à la synthèse du bêta-glucane, composant de la paroi cellulaire fongique. L’inhibition de cette enzyme entraîne une instabilité osmotique et la mort cellulaire. Les échinocandines sont fongicides contre les espèces de Candida et constituent un traitement de première intention contre la candidose invasive. Ils ont une activité limitée contre Cryptococcus et sont inefficaces contre Aspergillus, où ils sont utilisés comme thérapie de sauvetage.

Terbinafine inhibe la squalène époxydase, une enzyme précoce dans la voie de biosynthèse de l’ergostérol. L’accumulation de squalène et l’épuisement de l’ergostérol perturbent la fonction membranaire. La terbinafine est très efficace contre les infections dermatophytes de la peau et des ongles et constitue l’agent oral de première intention contre l’onychomycose.

Utilisations thérapeutiques

Les antifongiques sont utilisés pour les infections superficielles de la peau, des cheveux et des ongles, ainsi que pour les infections invasives affectant les tissus profonds et la circulation sanguine. Les infections superficielles sont souvent traitées avec des azoles topiques ou de la terbinafine. La candidose invasive est traitée avec des échinocandines ou du fluconazole selon l’espèce et la sensibilité. L’aspergillose nécessite du voriconazole. La méningite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH est traitée par induction à l’amphotéricine B et à la flucytosine, suivie d’un traitement d’entretien au fluconazole.

Effets indésirables

Les azoles provoquent une hépatotoxicité, une intolérance gastro-intestinale et un allongement de l’intervalle QT. Ce sont de puissants inhibiteurs des enzymes CYP450, provoquant de nombreuses interactions médicamenteuses. L’amphotéricine B provoque de la fièvre, des frissons et des frissons liés à la perfusion, ainsi qu’une néphrotoxicité dose-dépendante. Les échinocandines sont bien tolérées, avec des interactions médicamenteuses minimes et une hépatotoxicité rare. La terbinafine peut provoquer des troubles du goût et une hépatotoxicité rare.

Contre-indications

Les azoles sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance hépatique importante et en cas d’administration concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QT. L’amphotéricine B doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Des ajustements posologiques des échinocandines sont nécessaires en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

Conclusion

Le traitement antifongique nécessite un examen attentif de l’organisme infectieux, du site de l’infection, de l’état immunitaire de l’hôte et des profils de toxicité des médicaments. Le nombre limité de classes antifongiques et la résistance croissante, en particulier parmi les espèces de Candida et d’Aspergillus, soulignent la nécessité d’une gestion antifongique et d’un développement continu de médicaments.