A hepatotoxicidade, ou lesão hepática induzida por medicamentos (DILI), é uma das causas mais comuns de insuficiência hepática aguda no mundo desenvolvido e uma das principais razões para o fracasso no desenvolvimento de medicamentos e a retirada pós-comercialização. O fígado é exclusivamente suscetível a lesões tóxicas devido ao seu papel central no metabolismo dos medicamentos, ao seu elevado fluxo sanguíneo e à sua localização como o primeiro órgão exposto a substâncias absorvidas pelo trato gastrointestinal. DILI pode imitar praticamente todas as formas de doença hepática natural e varia desde elevações assintomáticas de transaminases até insuficiência hepática fulminante que requer transplante.
Os mecanismos de lesão na hepatotoxicidade são amplamente classificados como intrínsecos ou idiossincráticos. A hepatotoxicidade intrínseca é dependente da dose e previsível, ocorrendo em uma alta proporção de indivíduos expostos quando doses suficientes são atingidas. A overdose de paracetamol (acetaminofeno) exemplifica a hepatotoxicidade intrínseca: um metabólito tóxico, NAPQI, esgota a glutationa hepática e se liga covalentemente às proteínas celulares, causando necrose centrolobular. A hepatotoxicidade idiossincrática é imprevisível, independente da dose e ocorre apenas em uma pequena fração dos indivíduos expostos. Muitas vezes é imunomediado ou ligado a polimorfismos genéticos em enzimas metabólicas. Isoniazida, ácido valpróico e amoxicilina-clavulanato são causas bem conhecidas de DILI idiossincrática.
O padrão de lesão hepática é normalmente classificado como hepatocelular, colestático ou misto. A lesão hepatocelular é caracterizada por elevações predominantes da alanina aminotransferase (ALT) e da aspartato aminotransferase (AST), refletindo dano direto aos hepatócitos. Paracetamol, isoniazida e estatinas produzem padrões hepatocelulares. A lesão colestática apresenta elevações na fosfatase alcalina (ALP) e gama-glutamil transferase (GGT) devido ao fluxo biliar prejudicado, como observado com esteróides anabolizantes, clorpromazina e amoxicilina-clavulanato. Padrões mistos envolvem elevações de aminotransferases e enzimas colestáticas. Determinar o padrão da lesão ajuda a identificar o agente causador e orienta o prognóstico.
Agentes causadores abrangem uma ampla gama de medicamentos e suplementos. O paracetamol é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda em muitos países. A isoniazida, um agente antituberculose de primeira linha, causa hepatotoxicidade em até 2% dos pacientes, particularmente em adultos mais velhos e em acetiladores lentos. As estatinas produzem elevações assintomáticas das transaminases em aproximadamente 1 a 3 por cento dos usuários, embora lesões hepáticas clinicamente significativas sejam raras. O consumo crônico de álcool causa esteatohepatite, fibrose e cirrose por meio de toxicidade direta de hepatócitos, estresse oxidativo e ativação imunológica. Suplementos fitoterápicos e dietéticos, incluindo kava, extrato de chá verde e esteróides anabolizantes, são causas cada vez mais reconhecidas de DILI.
A apresentação clínica varia de acordo com o mecanismo e a gravidade da lesão. A hepatotoxicidade aguda pode se manifestar com náuseas, vômitos, dor no quadrante superior direito, icterícia, urina escura e coagulopatia. Os casos graves evoluem para encefalopatia hepática, edema cerebral e falência de órgãos multissistêmicos. A lesão crônica pode ser assintomática durante anos, com elevações sutis nas enzimas hepáticas detectadas incidentalmente em exames laboratoriais de rotina. A combinação de icterícia e aminotransferases elevadas – conhecida como Lei de Hy – prevê um alto risco de lesão hepática fatal e justifica a descontinuação imediata do agente suspeito.
O diagnóstico e o monitoramento dependem de medições seriadas de enzimas hepáticas, bilirrubina e parâmetros de coagulação. Um histórico detalhado de medicamentos, incluindo medicamentos de venda livre, suplementos e produtos fitoterápicos, é essencial. A proporção R – a proporção entre as elevações de ALT e ALP – ajuda a distinguir os padrões hepatocelulares dos colestáticos. A biópsia hepática é reservada para casos em que o diagnóstico permanece incerto. O monitoramento de rotina da função hepática é recomendado para pacientes em uso de medicamentos hepatotóxicos conhecidos, com frequência determinada pelo perfil de risco do agente.
Prevenção e gerenciamento começam com a identificação e descontinuação do agente infrator. A N-acetilcisteína é o antídoto específico para a hepatotoxicidade do paracetamol e é mais eficaz quando administrada dentro de oito a dez horas após a sobredosagem. Os cuidados de suporte incluem ressuscitação com fluidos, suporte nutricional e tratamento de complicações como coagulopatia e encefalopatia. O transplante de fígado pode ser necessário para pacientes que evoluem para insuficiência hepática aguda, apesar do tratamento médico máximo. As estratégias preventivas incluem dosagem apropriada, evitar agentes hepatotóxicos concomitantes e educação do paciente sobre os sinais de lesão hepática.
