La hepatotoxicidad, o lesión hepática inducida por fármacos (DILI, por sus siglas en inglés), es una de las causas más comunes de insuficiencia hepática aguda en el mundo desarrollado y una de las principales razones para el fracaso en el desarrollo de fármacos y la retirada poscomercialización. El hígado es singularmente susceptible a la lesión tóxica debido a su papel central en el metabolismo de los fármacos, su alto flujo sanguíneo y su ubicación como el primer órgano expuesto a sustancias absorbidas desde el tracto gastrointestinal. DILI puede imitar prácticamente todas las formas de enfermedad hepática natural y varía desde elevaciones asintomáticas de transaminasas hasta insuficiencia hepática fulminante que requiere trasplante.

Los mecanismos de lesión en la hepatotoxicidad se clasifican en términos generales como intrínsecos o idiosincrásicos. La hepatotoxicidad intrínseca depende de la dosis y es predecible, y ocurre en una alta proporción de personas expuestas cuando se alcanzan dosis suficientes. La sobredosis de paracetamol (acetaminofeno) ejemplifica la hepatotoxicidad intrínseca: un metabolito tóxico, NAPQI, agota el glutatión hepático y se une covalentemente a proteínas celulares, causando necrosis centrolobulillar. La hepatotoxicidad idiosincrásica es impredecible, independiente de la dosis y ocurre solo en una pequeña fracción de las personas expuestas. A menudo está mediado inmunitariamente o vinculado a polimorfismos genéticos en enzimas metabólicas. La isoniazida, el ácido valproico y la amoxicilina-clavulanato son causas bien conocidas de DILI idiosincrásico.

El patrón de lesión hepática generalmente se clasifica como hepatocelular, colestático o mixto. La lesión hepatocelular se caracteriza por elevaciones predominantes de la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST), lo que refleja daño directo a los hepatocitos. El paracetamol, la isoniazida y las estatinas producen patrones hepatocelulares. La lesión colestásica se presenta con elevaciones de la fosfatasa alcalina (ALP) y la gamma-glutamil transferasa (GGT) debido a la alteración del flujo de bilis, como se observa con los esteroides anabólicos, la clorpromazina y la amoxicilina-clavulanato. Los patrones mixtos implican elevaciones tanto de las aminotransferasas como de las enzimas colestásicas. La determinación del patrón de lesión ayuda a identificar el agente causal y orienta el pronóstico.

Los agentes causales abarcan una amplia gama de medicamentos y suplementos. El paracetamol es la causa más común de insuficiencia hepática aguda en muchos países. La isoniazida, un agente antituberculoso de primera línea, causa hepatotoxicidad hasta en el 2 por ciento de los pacientes, particularmente en adultos mayores y acetiladores lentos. Las estatinas producen elevaciones asintomáticas de las transaminasas en aproximadamente el 1 al 3 por ciento de los usuarios, aunque la lesión hepática clínicamente significativa es rara. El consumo crónico de alcohol causa esteatohepatitis, fibrosis y cirrosis a través de la toxicidad directa de los hepatocitos, el estrés oxidativo y la activación inmune. Los suplementos dietéticos y a base de hierbas, como la kava, el extracto de té verde y los esteroides anabólicos, son causas cada vez más reconocidas de DILI.

La presentación clínica varía según el mecanismo y la gravedad de la lesión. La hepatotoxicidad aguda puede presentarse con náuseas, vómitos, dolor en el cuadrante superior derecho, ictericia, orina oscura y coagulopatía. Los casos graves progresan a encefalopatía hepática, edema cerebral e insuficiencia orgánica multisistémica. La lesión crónica puede ser asintomática durante años, con elevaciones sutiles de las enzimas hepáticas detectadas incidentalmente en pruebas de laboratorio de rutina. La combinación de ictericia y aminotransferasas elevadas, conocida como Ley de Hy, predice un alto riesgo de lesión hepática mortal y justifica la interrupción inmediata del agente sospechoso.

El diagnóstico y el seguimiento se basan en mediciones seriadas de enzimas hepáticas, bilirrubina y parámetros de coagulación. Es esencial contar con un historial de medicación detallado, incluidos medicamentos de venta libre, suplementos y productos a base de hierbas. La relación R (la relación entre las elevaciones de ALT y ALP) ayuda a distinguir los patrones hepatocelulares de los colestásicos. La biopsia hepática se reserva para los casos en los que el diagnóstico sigue siendo incierto. Se recomienda la monitorización rutinaria de la función hepática en pacientes que toman fármacos hepatotóxicos conocidos, y la frecuencia está determinada por el perfil de riesgo del agente.

La prevención y el tratamiento comienzan con la identificación y la suspensión del agente infractor. La N-acetilcisteína es el antídoto específico para la hepatotoxicidad del paracetamol y es más eficaz cuando se administra dentro de las ocho a diez horas posteriores a la sobredosis. La atención de apoyo incluye reanimación con líquidos, apoyo nutricional y tratamiento de complicaciones como coagulopatía y encefalopatía. Es posible que se requiera un trasplante de hígado en pacientes que progresan a insuficiencia hepática aguda a pesar del tratamiento médico máximo. Las estrategias preventivas incluyen una dosificación adecuada, evitar el uso simultáneo de agentes hepatotóxicos y educar al paciente sobre los signos de lesión hepática.