L’hépatotoxicité, ou lésion hépatique d’origine médicamenteuse (DILI), est l’une des causes les plus courantes d’insuffisance hépatique aiguë dans les pays développés et l’une des principales raisons d’échec du développement de médicaments et d’arrêt après commercialisation. Le foie est particulièrement sensible aux lésions toxiques en raison de son rôle central dans le métabolisme des médicaments, de son flux sanguin élevé et de son emplacement en tant que premier organe exposé aux substances absorbées par le tractus gastro-intestinal. Le DILI peut imiter pratiquement toutes les formes de maladies hépatiques naturelles et va de l’élévation asymptomatique des transaminases à l’insuffisance hépatique fulminante nécessitant une transplantation.
Les mécanismes de lésion liés à l’hépatotoxicité sont généralement classés comme intrinsèques ou idiosyncrasiques. L’hépatotoxicité intrinsèque est dose-dépendante et prévisible, se produisant chez une forte proportion d’individus exposés lorsque des doses suffisantes sont atteintes. Une surdose de paracétamol (acétaminophène) illustre l’hépatotoxicité intrinsèque : un métabolite toxique, le NAPQI, épuise le glutathion hépatique et se lie de manière covalente aux protéines cellulaires, provoquant une nécrose centrolobulaire. L’hépatotoxicité idiosyncrasique est imprévisible, indépendante de la dose et ne survient que chez une petite fraction des individus exposés. Elle est souvent d’origine immunitaire ou liée à des polymorphismes génétiques des enzymes métaboliques. L’isoniazide, l’acide valproïque et l’amoxicilline-clavulanate sont des causes bien connues de DILI idiosyncrasique.
Le type de lésion hépatique est généralement classé comme hépatocellulaire, cholestatique ou mixte. Les lésions hépatocellulaires sont caractérisées par des élévations prédominantes de l’alanine aminotransférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST), reflétant des dommages directs aux hépatocytes. Le paracétamol, l’isoniazide et les statines produisent des schémas hépatocellulaires. Les lésions cholestatiques se manifestent par des élévations de la phosphatase alcaline (ALP) et de la gamma-glutamyl transférase (GGT) dues à une altération du flux biliaire, comme on l’observe avec les stéroïdes anabolisants, la chlorpromazine et l’amoxicilline-clavulanate. Les modèles mixtes impliquent des élévations des aminotransférases et des enzymes cholestatiques. La détermination du type de blessure aide à identifier l’agent causal et oriente le pronostic.
Les agents responsables englobent une gamme diversifiée de médicaments et de suppléments. Le paracétamol est la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aiguë dans de nombreux pays. L’isoniazide, un agent antituberculeux de première intention, provoque une hépatotoxicité chez jusqu’à 2 pour cent des patients, en particulier chez les personnes âgées et les acétyleurs lents. Les statines produisent des élévations asymptomatiques des transaminases chez environ 1 à 3 pour cent des utilisateurs, bien que les lésions hépatiques cliniquement significatives soient rares. La consommation chronique d’alcool provoque une stéatohépatite, une fibrose et une cirrhose par toxicité directe des hépatocytes, stress oxydatif et activation immunitaire. Les compléments alimentaires et à base de plantes, notamment le kava, l’extrait de thé vert et les stéroïdes anabolisants, sont des causes de plus en plus reconnues de DILI.
La présentation clinique varie selon le mécanisme et la gravité de la blessure. Une hépatotoxicité aiguë peut se manifester par des nausées, des vomissements, des douleurs dans le quadrant supérieur droit, un ictère, des urines foncées et une coagulopathie. Les cas graves évoluent vers une encéphalopathie hépatique, un œdème cérébral et une défaillance multiviscérale. Les lésions chroniques peuvent rester asymptomatiques pendant des années, avec de subtiles élévations des enzymes hépatiques détectées accidentellement lors d’analyses de routine en laboratoire. La combinaison d’un ictère et d’un taux élevé d’aminotransférases – connue sous le nom de loi de Hy – prédit un risque élevé de lésion hépatique mortelle et justifie l’arrêt immédiat de l’agent suspecté.
Le diagnostic et la surveillance reposent sur des mesures en série des enzymes hépatiques, de la bilirubine et des paramètres de coagulation. Un historique détaillé des médicaments, y compris les médicaments en vente libre, les suppléments et les produits à base de plantes, est essentiel. Le rapport R – le rapport entre les élévations de l’ALT et de l’ALP – aide à distinguer les schémas hépatocellulaires des schémas cholestatiques. La biopsie hépatique est réservée aux cas où le diagnostic reste incertain. Une surveillance systématique de la fonction hépatique est recommandée chez les patients prenant des médicaments hépatotoxiques connus, la fréquence étant déterminée par le profil de risque de l’agent.
La prévention et la gestion commencent par l’identification et l’arrêt de l’agent incriminé. La N-acétylcystéine est l’antidote spécifique de l’hépatotoxicité du paracétamol et est plus efficace lorsqu’elle est administrée dans les huit à dix heures suivant un surdosage. Les soins de soutien comprennent la réanimation liquidienne, le soutien nutritionnel et la gestion des complications telles que la coagulopathie et l’encéphalopathie. Une transplantation hépatique peut être nécessaire chez les patients qui évoluent vers une insuffisance hépatique aiguë malgré une prise en charge médicale maximale. Les stratégies préventives comprennent un dosage approprié, l’évitement des agents hépatotoxiques concomitants et l’éducation du patient sur les signes d’une lésion hépatique.
