A neuroquímica examina os mecanismos moleculares da função neuronal, a síntese e sinalização de neurotransmissores e a base bioquímica dos distúrbios neurológicos e psiquiátricos.
Síntese de Neurotransmissores
A acetilcolina é sintetizada a partir de colina e acetil-CoA pela colina acetiltransferase. É liberada na junção neuromuscular e no sistema nervoso central, onde regula atenção, memória e excitação. A acetilcolinesterase hidrolisa rapidamente a acetilcolina na fenda sináptica. Inseticidas organofosforados e agentes nervosos inibem a acetilcolinesterase, causando estimulação colinérgica excessiva.
Os neurotransmissores catecolamínicos dopamina, norepinefrina e epinefrina são sintetizados a partir da tirosina. A tirosina hidroxilase é a enzima limitante da velocidade. A dopamina está envolvida no controle motor, recompensa e motivação. A perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra causa a doença de Parkinson. Fármacos antipsicóticos bloqueiam os receptores D2 de dopamina. A norepinefrina regula excitação, atenção e respostas ao estresse.
A serotonina é sintetizada a partir do triptofano e regula humor, apetite, sono e dor. Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina são antidepressivos de primeira linha. O ácido gama-aminobutírico é o principal neurotransmissor inibitório, sintetizado a partir do glutamato. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório, e a sinalização glutamatérgica excessiva causa excitotoxicidade.
Transmissão Sináptica
Um potencial de ação que chega ao terminal pré-sináptico abre canais de cálcio dependentes de voltagem. O influxo de cálcio desencadeia a fusão de vesículas sinápticas com a membrana pré-sináptica, liberando neurotransmissores na fenda sináptica. Proteínas SNARE incluindo sinaptobrevina, SNAP-25 e sintaxina medeiam a fusão vesicular. As toxinas botulínica e tetânica clivam proteínas SNARE, bloqueando a liberação de neurotransmissores.
Os neurotransmissores liberados ligam-se a receptores pós-sinápticos. Receptores ionotrópicos como receptores AMPA de glutamato e receptores nicotínicos de acetilcolina são canais iônicos dependentes de ligante que alteram diretamente o potencial de membrana. Receptores metabotrópicos são GPCRs que ativam sistemas de segundos mensageiros. A sinalização do neurotransmissor é terminada por transportadores de recaptação ou degradação enzimática.
Doença de Parkinson
A doença de Parkinson é caracterizada por perda progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta e acúmulo de alfa-sinucleína em corpos de Lewy. A deficiência de dopamina no estriado causa os sintomas motores clássicos de bradicinesia, rigidez, tremor de repouso e instabilidade postural.
A L-DOPA, precursora da dopamina, continua sendo o tratamento sintomático mais eficaz. Atravessa a barreira hematoencefálica, diferentemente da própria dopamina, e é convertida em dopamina pela aminoácido aromático descarboxilase. A coadministração com carbidopa previne a conversão periférica e reduz efeitos colaterais. A estimulação cerebral profunda do núcleo subtalâmico melhora a função motora na doença avançada.
Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência, caracterizada por placas extracelulares de beta-amiloide e emaranhados neurofibrilares intracelulares de proteína tau hiperfosforilada. A hipótese amiloide propõe que o acúmulo de A-beta inicia o processo da doença. A A-beta é produzida pela clivagem da proteína precursora amiloide pela beta-secretase e gama-secretase. Mutações nos genes APP e presenilina causam doença de Alzheimer familiar de início precoce.
A patologia tau correlaciona-se melhor com o declínio cognitivo que a carga amiloide. A tau hiperfosforilada dissocia-se dos microtúbulos e agrega-se em filamentos helicoidais pareados que formam emaranhados neurofibrilares. Estresse oxidativo, neuroinflamação e disfunção mitocondrial contribuem para a perda neuronal. Os tratamentos atuais fornecem benefício sintomático, mas não retardam a progressão da doença. Anticorpos anti-amiloide como lecanemabe retardam modestamente o declínio cognitivo.
Esquizofrenia
A esquizofrenia é um distúrbio psiquiátrico grave com sintomas positivos, sintomas negativos e comprometimento cognitivo. A hipótese dopaminérgica sugere que a transmissão dopaminérgica mesolímbica hiperativa causa sintomas positivos, enquanto a transmissão dopaminérgica hipofrontal contribui para sintomas negativos e cognitivos. Os antipsicóticos bloqueiam receptores D2, com eficácia relacionada à ocupação do receptor D2.
A disfunção do glutamato também contribui para a fisiopatologia da esquizofrenia. Antagonistas do receptor NMDA como fenciclidina e cetamina produzem sintomas semelhantes à esquizofrenia. A função anormal do receptor NMDA em interneurônios GABAérgicos pode desinibir neurônios glutamatérgicos corticais, causando excitotoxicidade e disfunção sináptica.
Depressão
O transtorno depressivo maior está associado a alterações nos sistemas de neurotransmissores monoaminérgicos. A hipótese monoaminérgica propõe que deficiências de serotonina, norepinefrina e dopamina causam sintomas depressivos. A maioria dos antidepressivos aumenta a sinalização monoaminérgica inibindo a recaptação ou degradação.
A hipótese neurotrófica propõe que o fator neurotrófico derivado do cérebro reduzido contribui para a depressão. O estresse reduz a expressão de BDNF no hipocampo, enquanto o tratamento antidepressivo aumenta o BDNF. A cetamina, um antagonista do receptor NMDA, produz efeitos antidepressivos rápidos através do aumento da sinalização do receptor AMPA e da liberação de BDNF.
Acidente Vascular Cerebral e Excitotoxicidade
O acidente vascular cerebral isquêmico priva neurônios de oxigênio e glicose, causando falência energética, perda da homeostase iônica e despolarização da membrana. O glutamato é liberado em quantidades excessivas, e a recaptação prejudicada prolonga sua presença na sinapse. A superativação dos receptores NMDA permite influxo maciço de cálcio.
A sobrecarga de cálcio ativa proteases, lipases e endonucleases que danificam estruturas celulares. Espécies reativas de oxigênio são geradas, e as mitocôndrias sofrem transição de permeabilidade. A combinação de excitotoxicidade, estresse oxidativo e inflamação causa morte neuronal tardia na penumbra, o tecido salvável que circunda o núcleo do infarto.
