La neurochimie examine les mécanismes moléculaires de la fonction neuronale, la synthèse et la signalisation des neurotransmetteurs, et les bases biochimiques des troubles neurologiques et psychiatriques.
Synthèse des neurotransmetteurs
L’acétylcholine est synthétisée à partir de la choline et de l’acétyl-CoA par la choline acétyltransférase. Elle est libérée à la jonction neuromusculaire et dans le système nerveux central, où elle régule l’attention, la mémoire et l’éveil. L’acétylcholinestérase hydrolyse rapidement l’acétylcholine dans la fente synaptique. Les insecticides organophosphorés et les gaz neurotoxiques inhibent l’acétylcholinestérase, provoquant une stimulation cholinergique excessive.
Les neurotransmetteurs catécholaminergiques dopamine, norépinéphrine et épinéphrine sont synthétisés à partir de la tyrosine. La tyrosine hydroxylase est l’enzyme limitante. La dopamine est impliquée dans le contrôle moteur, la récompense et la motivation. La perte de neurones dopaminergiques dans la substance noire provoque la maladie de Parkinson. Les antipsychotiques bloquent les récepteurs D2 de la dopamine. La norépinéphrine régule l’éveil, l’attention et les réponses au stress.
La sérotonine est synthétisée à partir du tryptophane et régule l’humeur, l’appétit, le sommeil et la douleur. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont des antidépresseurs de première ligne. L’acide gamma-aminobutyrique est le principal neurotransmetteur inhibiteur, synthétisé à partir du glutamate. Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur, et une signalisation glutamatergique excessive provoque une excitotoxicité.
Transmission synaptique
Un potentiel d’action arrivant à la terminaison présynaptique ouvre les canaux calciques voltage-dépendants. L’influx de calcium déclenche la fusion des vésicules synaptiques avec la membrane présynaptique, libérant les neurotransmetteurs dans la fente synaptique. Les protéines SNARE incluant la synaptobrévine, SNAP-25 et la syntaxine assurent la fusion vésiculaire. Les toxines botulique et tétanique clivent les protéines SNARE, bloquant la libération de neurotransmetteurs.
Les neurotransmetteurs libérés se lient aux récepteurs postsynaptiques. Les récepteurs ionotropiques tels que les récepteurs AMPA du glutamate et les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine sont des canaux ioniques ligand-dépendants qui modifient directement le potentiel membranaire. Les récepteurs métabotropiques sont des RCPG qui activent des systèmes de seconds messagers. La signalisation des neurotransmetteurs est terminée par des transporteurs de recapture ou une dégradation enzymatique.
Maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est caractérisée par une perte progressive des neurones dopaminergiques dans la substance noire pars compacta et l’accumulation d’alpha-synucléine dans les corps de Lewy. Le déficit en dopamine dans le striatum provoque les symptômes moteurs classiques de bradykinésie, rigidité, tremblement de repos et instabilité posturale.
La L-DOPA, le précurseur de la dopamine, reste le traitement symptomatique le plus efficace. Elle traverse la barrière hémato-encéphalique, contrairement à la dopamine elle-même, et est convertie en dopamine par l’acide aminé aromatique décarboxylase. La coadministration avec la carbidopa empêche la conversion périphérique et réduit les effets secondaires. La stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique améliore la fonction motrice dans la maladie avancée.
Maladie d’Alzheimer
La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence, caractérisée par des plaques extracellulaires de bêta-amyloïde et des enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires de protéine tau hyperphosphorylée. L’hypothèse amyloïde propose que l’accumulation d’A-bêta initie le processus pathologique. L’A-bêta est produit par clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde par la bêta-sécrétase et la gamma-sécrétase. Les mutations des gènes APP et préséniline provoquent la maladie d’Alzheimer familiale à début précoce.
La pathologie tau est mieux corrélée au déclin cognitif que la charge amyloïde. La tau hyperphosphorylée se dissocie des microtubules et s’agrège en filaments hélicoïdaux appariés qui forment des enchevêtrements neurofibrillaires. Le stress oxydatif, la neuroinflammation et le dysfonctionnement mitochondrial contribuent à la perte neuronale. Les traitements actuels apportent un bénéfice symptomatique mais ne ralentissent pas la progression de la maladie. Les anticorps anti-amyloïde tels que le lécanemab ralentissent modestement le déclin cognitif.
Schizophrénie
La schizophrénie est un trouble psychiatrique sévère avec des symptômes positifs, des symptômes négatifs et une altération cognitive. L’hypothèse dopaminergique suggère qu’une transmission dopaminergique mésolimbique hyperactive provoque les symptômes positifs, tandis qu’une transmission dopaminergique hypofrontale contribue aux symptômes négatifs et cognitifs. Les antipsychotiques bloquent les récepteurs D2, avec une efficacité liée à l’occupation des récepteurs D2.
Le dysfonctionnement du glutamate contribue également à la physiopathologie de la schizophrénie. Les antagonistes des récepteurs NMDA tels que la phencyclidine et la kétamine produisent des symptômes de type schizophrénique. Un dysfonctionnement anormal des récepteurs NMDA sur les interneurones GABAergiques peut désinhiber les neurones corticaux du glutamate, provoquant une excitotoxicité et un dysfonctionnement synaptique.
Dépression
Le trouble dépressif majeur est associé à des altérations des systèmes de neurotransmetteurs monoaminergiques. L’hypothèse monoaminergique propose que des déficits en sérotonine, norépinéphrine et dopamine provoquent les symptômes dépressifs. La plupart des antidépresseurs augmentent la signalisation monoaminergique en inhibant la recapture ou la dégradation.
L’hypothèse neurotrophique propose qu’une réduction du facteur neurotrophique dérivé du cerveau contribue à la dépression. Le stress réduit l’expression du BDNF dans l’hippocampe, tandis que le traitement antidépresseur augmente le BDNF. La kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, produit des effets antidépresseurs rapides par l’augmentation de la signalisation des récepteurs AMPA et la libération de BDNF.
Accident vasculaire cérébral et excitotoxicité
L’accident vasculaire cérébral ischémique prive les neurones d’oxygène et de glucose, provoquant une défaillance énergétique, une perte de l’homéostasie ionique et une dépolarisation membranaire. Le glutamate est libéré en quantités excessives, et la recapture altérée prolonge sa présence dans la synapse. La suractivation des récepteurs NMDA permet un influx massif de calcium.
La surcharge calcique active les protéases, les lipases et les endonucléases qui endommagent les structures cellulaires. Les espèces réactives de l’oxygène sont générées, et les mitochondries subissent une transition de perméabilité. La combinaison d’excitotoxicité, de stress oxydatif et d’inflammation provoque une mort neuronale retardée dans la pénombre, le tissu récupérable entourant le noyau infarci.
