A intoxicação por paracetamol (acetaminofeno) é uma das causas mais comuns de overdose de medicamentos em todo o mundo e a principal causa de insuficiência hepática aguda em muitos países desenvolvidos. Apesar de seu excelente perfil de segurança em doses terapêuticas, o paracetamol é altamente hepatotóxico em overdose, e a ampla disponibilidade do medicamento faz com que as overdoses intencionais e não intencionais sejam ocorrências frequentes. Compreender o mecanismo tóxico, aplicar ferramentas adequadas de avaliação de risco e administrar o antídoto específico em tempo hábil são essenciais para prevenir resultados graves.

A epidemiologia do envenenamento por paracetamol varia de acordo com a região, mas é consistentemente responsável por uma proporção substancial de hospitalizações relacionadas a envenenamento e encaminhamentos para transplante de fígado. Nos Estados Unidos, o paracetamol está envolvido em aproximadamente 50.000 atendimentos de emergência, 25.000 hospitalizações e 500 mortes anualmente. A maioria dos casos envolve auto-envenenamento intencional, mas as overdoses não intencionais – muitas vezes resultantes do uso simultâneo de vários produtos contendo paracetamol – representam uma minoria significativa e acarretam um risco maior de resultados graves devido à apresentação tardia.

Mecanismo tóxico centra-se na saturação das vias metabólicas normais. Em doses terapêuticas, a maior parte do paracetamol sofre glucuronidação e sulfatação em metabólitos inofensivos, com apenas aproximadamente 5 por cento metabolizado pelo CYP2E1 e CYP3A4 no intermediário reativo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). O NAPQI é normalmente rapidamente desintoxicado por conjugação com glutationa hepática. Na overdose, as vias de glicuronidação e sulfatação ficam saturadas, uma fração maior de paracetamol é desviada para a produção de NAPQI e os estoques hepáticos de glutationa ficam esgotados. Quando a glutationa cai abaixo de aproximadamente 30% do normal, o NAPQI se acumula e se liga covalentemente às proteínas celulares, desencadeando disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e necrose hepática centrolobular.

As fases clínicas seguem um padrão temporal característico. Fase I (30 minutos a 24 horas após a ingestão) é frequentemente assintomática ou associada a sintomas inespecíficos, como náuseas, vômitos, sudorese e palidez. Fase II (24 a 72 horas) marca o início da lesão hepática, com dor no quadrante superior direito, elevação das transaminases e prolongamento do tempo de protrombina. Fase III (72 a 96 horas) representa o pico da necrose hepática, com insuficiência hepática fulminante caracterizada por icterícia, coagulopatia, encefalopatia hepática, edema cerebral e falência de órgãos multissistêmicos. Fase IV (4 dias a 2 semanas) é a fase de recuperação em pacientes que sobrevivem, com resolução gradual da disfunção hepática e regeneração do tecido hepático.

A avaliação começa com o estabelecimento do horário e da dose de ingestão, que devem ser considerados não confiáveis ​​e o pior cenário assumido. O nomograma Rumack-Matthew é usado para estratificar o risco e orientar as decisões de tratamento após a ingestão aguda de paracetamol de liberação imediata em um único momento. O nomograma representa graficamente a concentração sérica de paracetamol em relação ao tempo desde a ingestão. Uma concentração acima da linha de tratamento – que começa em 150 mcg por mL às 4 horas e diminui exponencialmente – indica um risco de hepatotoxicidade e a necessidade de terapia com N-acetilcisteína. O nomograma não pode ser usado para formulações de liberação sustentada, ingestões escalonadas por mais de 24 horas ou casos em que o horário da ingestão é desconhecido.

Tratamento com N-acetilcisteína (NAC) é o antídoto específico e reduz drasticamente o risco de hepatotoxicidade e morte quando administrado precocemente. O protocolo padrão envolve uma dose de ataque de 150 mg por kg infundida durante 60 minutos, seguida de 50 mg por kg durante 4 horas e depois 100 mg por kg durante 16 horas. Um protocolo alternativo de 20 horas também é usado em alguns centros. A NAC é mais eficaz quando iniciada 8 a 10 horas após a ingestão, após o que a eficácia diminui progressivamente. Contudo, a NAC ainda deve ser administrada além desta janela em pacientes com lesão hepática estabelecida, pois proporciona benefícios independentes da intervenção precoce. Os efeitos adversos da NAC incluem reações anafilactóides, mais comumente durante a infusão da dose de ataque, que podem ser controladas diminuindo temporariamente a taxa de infusão e administrando anti-histamínicos.

Fatores prognósticos para resultados graves incluem a dose ingerida, o tempo decorrido antes do início da NAC, o grau de elevação das transaminases, a gravidade da coagulopatia, o desenvolvimento de acidose metabólica e a presença de encefalopatia hepática. Os critérios do King’s College ajudam a identificar pacientes que podem necessitar de transplante de fígado. As estratégias de prevenção incluem limitar a dose diária máxima a 4 gramas para adultos (3 gramas em populações de maior risco), educação sobre a presença de paracetamol em produtos combinados, embalagens de dose unitária e a implementação de restrições de tamanho de embalagem em alguns países.