L’intoxication au paracétamol (acétaminophène) est l’une des causes les plus fréquentes de surdose médicamenteuse dans le monde et la principale cause d’insuffisance hépatique aiguë dans de nombreux pays développés. Malgré son excellent profil de sécurité aux doses thérapeutiques, le paracétamol est hautement hépatotoxique en cas de surdose, et la large disponibilité du médicament rend les surdoses intentionnelles et non intentionnelles fréquentes. Comprendre le mécanisme toxique, appliquer des outils d’évaluation des risques appropriés et administrer l’antidote spécifique en temps opportun sont essentiels pour prévenir des conséquences graves.

L’épidémiologie de l’intoxication au paracétamol varie selon les régions, mais représente systématiquement une proportion substantielle des hospitalisations liées à une intoxication et des références pour une transplantation hépatique. Aux États-Unis, le paracétamol est impliqué dans environ 50 000 visites aux urgences, 25 000 hospitalisations et 500 décès par an. La majorité des cas impliquent une auto-intoxication intentionnelle, mais les surdoses involontaires – souvent dues à l’utilisation simultanée de plusieurs produits contenant du paracétamol – représentent une minorité significative et comportent un risque plus élevé d’issues graves en raison d’une présentation tardive.

Mécanisme toxique se concentre sur la saturation des voies métaboliques normales. Aux doses thérapeutiques, la majorité du paracétamol subit une glucuronidation et une sulfatation en métabolites inoffensifs, avec seulement environ 5 % métabolisés par le CYP2E1 et le CYP3A4 en intermédiaire réactif N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI). Le NAPQI est normalement rapidement détoxifié par conjugaison avec le glutathion hépatique. En cas de surdosage, les voies de glucuronidation et de sulfatation deviennent saturées, une plus grande fraction de paracétamol est détournée vers la production de NAPQI et les réserves hépatiques de glutathion s’épuisent. Une fois que le glutathion tombe en dessous d’environ 30 % de la normale, le NAPQI s’accumule et se lie de manière covalente aux protéines cellulaires, déclenchant un dysfonctionnement mitochondrial, un stress oxydatif et une nécrose hépatique centrolobulaire.

Les phases cliniques suivent un schéma temporel caractéristique. La phase I (30 minutes à 24 heures après l’ingestion) est souvent asymptomatique ou associée à des symptômes non spécifiques tels que des nausées, des vomissements, une transpiration et une pâleur. Phase II (24 à 72 heures) marque le début de l’atteinte hépatique, avec douleur dans l’hypochondre droit, élévation des transaminases et allongement du temps de prothrombine. La phase III (72 à 96 heures) représente le pic de nécrose hépatique, avec une insuffisance hépatique fulminante caractérisée par une jaunisse, une coagulopathie, une encéphalopathie hépatique, un œdème cérébral et une défaillance multiviscérale. La phase IV (4 jours à 2 semaines) est la phase de récupération chez les patients qui survivent, avec résolution progressive du dysfonctionnement hépatique et régénération du tissu hépatique.

L’évaluation commence par l’établissement de l’heure et de la dose d’ingestion, qui doivent être considérées comme peu fiables et le pire des cas supposé. Le nomogramme Rumack-Matthew est utilisé pour stratifier les risques et guider les décisions de traitement après une ingestion aiguë et ponctuelle de paracétamol à libération immédiate. Le nomogramme représente la concentration sérique de paracétamol en fonction du temps écoulé depuis l’ingestion. Une concentration supérieure à la ligne de traitement – ​​qui commence à 150 mcg par mL après 4 heures et diminue de façon exponentielle – indique un risque d’hépatotoxicité et la nécessité d’un traitement à la N-acétylcystéine. Le nomogramme ne peut pas être utilisé pour les formulations à libération prolongée, les ingestions échelonnées sur plus de 24 heures ou les cas où l’heure de l’ingestion est inconnue.

Le traitement à la N-acétylcystéine (NAC) est l’antidote spécifique et réduit considérablement le risque d’hépatotoxicité et de décès lorsqu’il est administré tôt. Le protocole standard implique une dose de charge de 150 mg par kg perfusée sur 60 minutes, suivie de 50 mg par kg sur 4 heures, puis de 100 mg par kg sur 16 heures. Un protocole alternatif de 20 heures est également utilisé dans certains centres. La NAC est plus efficace lorsqu’elle est initiée dans les 8 à 10 heures suivant l’ingestion, après quoi l’efficacité diminue progressivement. Cependant, la NAC doit toujours être administrée au-delà de cette fenêtre chez les patients présentant une lésion hépatique établie, car elle offre des avantages indépendants d’une intervention précoce. Les effets indésirables de la NAC comprennent des réactions anaphylactoïdes, le plus souvent lors de la perfusion d’une dose de charge, qui peuvent être gérées en ralentissant temporairement le débit de perfusion et en administrant des antihistaminiques.

Les facteurs pronostiques des conséquences graves comprennent la dose ingérée, le temps écoulé avant le début de la NAC, le degré d’élévation des transaminases, la gravité de la coagulopathie, le développement d’une acidose métabolique et la présence d’une encéphalopathie hépatique. Les critères du King’s College aident à identifier les patients susceptibles de nécessiter une transplantation hépatique. Les stratégies de prévention comprennent la limitation de la dose quotidienne maximale à 4 grammes pour les adultes (3 grammes dans les populations à risque plus élevé), l’éducation sur la présence de paracétamol dans les produits combinés, le conditionnement en dose unitaire et la mise en œuvre de restrictions sur la taille des emballages dans certains pays.