Os fosfolipídios e esfingolipídios são os principais lipídios estruturais das membranas, e sua síntese, degradação e remodelação são estritamente reguladas. Além de seus papéis estruturais, esses lipídios também funcionam como moléculas de sinalização e precursores de segundos mensageiros.

Síntese de Glicerofosfolipídios

A síntese de glicerofosfolipídios ocorre principalmente no retículo endoplasmático. A via começa com a formação de ácido fosfatídico a partir de glicerol-3-fosfato e duas moléculas de acil-CoA graxo. O ácido fosfatídico é convertido em diacilglicerol pela fosfatidato fosfatase, e o diacilglicerol é então ativado por CDP-diacilglicerol ou reage com CDP-colina ou CDP-etanolamina para formar as principais classes de fosfolipídios.

A fosfatidilcolina, o fosfolipídio mais abundante, é sintetizada via via da CDP-colina. A colina é fosforilada pela colina quinase, então ativada pela CTP-fosfocolina citidililtransferase, e finalmente transferida para o diacilglicerol pela colina fosfotransferase. A fosfatidiletanolamina é sintetizada analogamente via via da CDP-etanolamina ou por descarboxilação da fosfatidilserina.

A fosfatidilserina é formada por uma reação de troca de base que substitui o grupo cabeça da fosfatidilcolina ou fosfatidiletanolamina por serina. O fosfatidilinositol é sintetizado a partir de CDP-diacilglicerol e inositol.

Síntese de Esfingolipídios

A síntese de esfingolipídios começa no RE com a condensação de palmitoil-CoA e serina para formar 3-cetoesfinganina, catalisada pela serina palmitoiltransferase. Esta é a etapa limitante. A 3-cetoesfinganina é reduzida a esfinganina, que é então acilada com uma acil-CoA graxa para formar di-hidroceramida. A introdução de uma ligação dupla produz ceramida.

A ceramida é o centro nevrálgico do metabolismo dos esfingolipídios. É convertida em esfingomielina pela adição de fosfocolina a partir da fosfatidilcolina, catalisada pela esfingomielina sintase no Golgi. Glicoesfingolipídios são formados pela adição de resíduos de açúcar à ceramida. A glicosilceramida é o glicoesfingolipídio mais simples, e glicosilação adicional produz gangliosídeos complexos.

Degradação de Fosfolipídios

As fosfolipases são uma família diversa de enzimas que hidrolisam fosfolipídios em ligações éster específicas. A fosfolipase A1 cliva o ácido graxo sn-1, enquanto a fosfolipase A2 cliva o ácido graxo sn-2, liberando um ácido graxo livre e lisofosfolipídio. O ácido araquidônico liberado pela fosfolipase A2 serve como precursor para eicosanoides. Ambos os produtos são eles próprios bioativos ou podem ser metabolizados. A fosfolipase C cliva a ligação fosfodiéster, gerando diacilglicerol e um grupo cabeça fosforilado. A fosfolipase D hidrolisa o éster fosfato terminal, produzindo ácido fosfatídico e o grupo cabeça livre.

Degradação de Esfingolipídios

A degradação dos esfingolipídios ocorre nos lisossomos através da ação sequencial de hidrolases específicas. A esfingomielina é clivada pela esfingomielinase para produzir ceramida e fosfocolina. A ceramida é degradada pela ceramidase em esfingosina e um ácido graxo livre.

Defeitos na degradação dos esfingolipídios causam doenças de armazenamento lisossomal. A doença de Niemann-Pick resulta da deficiência de esfingomielinase, causando acúmulo de esfingomielina. A doença de Gaucher, a doença de armazenamento lisossomal mais comum, é causada pela deficiência de glicocerebrosidase. A doença de Tay-Sachs resulta da deficiência de hexosaminidase A, levando ao acúmulo de gangliosídeo GM2. A doença de Fabry envolve deficiência de alfa-galactosidase A, e a doença de Krabbe resulta da deficiência de galactocerebrosidase.

Papéis de Sinalização

O fosfatidilinositol é fosforilado em posições específicas do anel de inositol para gerar fosfoinositídeos. O fosfatidilinositol 4,5-bifosfato é clivado pela fosfolipase C para produzir os segundos mensageiros inositol trifosfato e diacilglicerol. O fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato, gerado pela PI3-quinase, recruta proteínas de sinalização para a membrana plasmática.

Os metabólitos de esfingolipídios também são potentes moléculas de sinalização. A ceramida promove apoptose e parada do ciclo celular. A esfingosina-1-fosfato estimula proliferação celular, sobrevivência e migração através de receptores específicos acoplados à proteína G. Acredita-se que o equilíbrio entre ceramida e esfingosina-1-fosfato determine decisões de destino celular.