Les phospholipides et les sphingolipides sont les principaux lipides structuraux des membranes, et leur synthèse, leur dégradation et leur remodelage sont étroitement régulés. Au-delà de leurs rôles structuraux, ces lipides fonctionnent également comme des molécules de signalisation et des précurseurs de seconds messagers.
Synthèse des glycérophospholipides
La synthèse des glycérophospholipides se produit principalement dans le réticulum endoplasmique. La voie commence par la formation d’acide phosphatidique à partir du glycérol-3-phosphate et de deux molécules d’acyl-CoA gras. L’acide phosphatidique est converti en diacylglycérol par la phosphatidate phosphatase, et le diacylglycérol est ensuite activé par le CDP-diacylglycérol ou réagi avec la CDP-choline ou la CDP-éthanolamine pour former les principales classes de phospholipides.
La phosphatidylcholine, le phospholipide le plus abondant, est synthétisée via la voie de la CDP-choline. La choline est phosphorylée par la choline kinase, puis activée par la CTP-phosphocholine cytidylyltransférase, et enfin transférée au diacylglycérol par la choline phosphotransférase. La phosphatidyléthanolamine est synthétisée de manière analogue via la voie de la CDP-éthanolamine ou par décarboxylation de la phosphatidylsérine.
La phosphatidylsérine est formée par une réaction d’échange de base qui remplace le groupe tête de la phosphatidylcholine ou de la phosphatidyléthanolamine par la sérine. Le phosphatidylinositol est synthétisé à partir du CDP-diacylglycérol et de l’inositol.
Synthèse des sphingolipides
La synthèse des sphingolipides commence dans le RE par la condensation du palmitoyl-CoA et de la sérine pour former la 3-cétosphinganine, catalysée par la sérine palmitoyltransférase. C’est l’étape limitante. La 3-cétosphinganine est réduite en sphinganine, qui est ensuite acylée avec un acyl-CoA gras pour former le dihydrocéramide. L’introduction d’une double liaison produit le céramide.
Le céramide est le carrefour central du métabolisme des sphingolipides. Il est converti en sphingomyéline par l’ajout de phosphocholine à partir de la phosphatidylcholine, catalysé par la sphingomyéline synthase dans le Golgi. Les glycosphingolipides sont formés par l’ajout de résidus glucidiques au céramide. Le glucosylcéramide est le glycosphingolipide le plus simple, et une glycosylation supplémentaire produit des gangliosides complexes.
Dégradation des phospholipides
Les phospholipases sont une famille diversifiée d’enzymes qui hydrolysent les phospholipides au niveau de liaisons ester spécifiques. La phospholipase A1 clive l’acide gras sn-1, tandis que la phospholipase A2 clive l’acide gras sn-2, libérant un acide gras libre et un lysophospholipide. L’acide arachidonique libéré par la phospholipase A2 sert de précurseur pour les eicosanoïdes. Les deux produits sont eux-mêmes bioactifs ou peuvent être métabolisés plus avant. La phospholipase C clive la liaison phosphodiester, générant du diacylglycérol et un groupe tête phosphorylé. La phospholipase D hydrolyse l’ester phosphate terminal, produisant de l’acide phosphatidique et le groupe tête libre.
Dégradation des sphingolipides
La dégradation des sphingolipides se produit dans les lysosomes par l’action séquentielle d’hydrolases spécifiques. La sphingomyéline est clivée par la sphingomyélinase pour produire du céramide et de la phosphocholine. Le céramide est ensuite décomposé par la céramidase en sphingosine et un acide gras libre.
Les défauts de la dégradation des sphingolipides provoquent des maladies de stockage lysosomales. La maladie de Niemann-Pick résulte d’un déficit en sphingomyélinase, provoquant une accumulation de sphingomyéline. La maladie de Gaucher, la maladie de stockage lysosomale la plus courante, est causée par un déficit en glucocérébrosidase. La maladie de Tay-Sachs résulte d’un déficit en hexosaminidase A, entraînant une accumulation de ganglioside GM2. La maladie de Fabry implique un déficit en alpha-galactosidase A, et la maladie de Krabbe résulte d’un déficit en galactocérébrosidase.
Rôles de signalisation
Le phosphatidylinositol est phosphorylé à des positions spécifiques sur le cycle inositol pour générer des phosphoinositides. Le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate est clivé par la phospholipase C pour produire les seconds messagers inositol trisphosphate et diacylglycérol. Le phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, généré par la PI3-kinase, recrute des protéines de signalisation à la membrane plasmique.
Les métabolites des sphingolipides sont également de puissantes molécules de signalisation. Le céramide favorise l’apoptose et l’arrêt du cycle cellulaire. La sphingosine-1-phosphate stimule la prolifération cellulaire, la survie et la migration par l’intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G spécifiques. L’équilibre entre le céramide et la sphingosine-1-phosphate est considéré comme déterminant pour les décisions de destinée cellulaire.
