A toxicidade pulmonar abrange uma ampla gama de efeitos respiratórios adversos induzidos por medicamentos, que vão desde broncoespasmo leve até pneumonite com risco de vida e fibrose pulmonar irreversível. Os pulmões estão continuamente expostos a agentes transmitidos pelo sangue e, para medicamentos inalados, diretamente expostos a altas concentrações da substância agressora. A limitada capacidade regenerativa do epitélio alveolar e a delicada estrutura da interface alvéolo-capilar tornam os pulmões suscetíveis a lesões que podem progredir rapidamente e acarretar morbidade e mortalidade substanciais.
Os mecanismos de lesão incluem citotoxicidade direta, estresse oxidativo, inflamação imunomediada e interrupção do surfactante pulmonar. A citotoxicidade direta danifica as células epiteliais alveolares e as células endoteliais capilares, levando ao aumento da permeabilidade e à inflamação intersticial. O estresse oxidativo resulta da geração de espécies reativas de oxigênio que sobrecarregam as defesas antioxidantes. Mecanismos imunomediados envolvem o recrutamento de células inflamatórias e a liberação de citocinas pró-fibróticas que impulsionam a deposição de colágeno e a distorção arquitetônica do parênquima pulmonar. Alguns agentes produzem lesões através de múltiplas vias, enquanto outros possuem mecanismos altamente específicos.
Bleomicina, um agente quimioterápico usado em linfomas e tumores de células germinativas, é a causa prototípica da fibrose pulmonar induzida por medicamentos. O mecanismo envolve danos no DNA induzidos pela bleomicina nas células pulmonares, que apresentam níveis relativamente baixos da enzima inativadora bleomicina hidrolase. A toxicidade pulmonar ocorre em aproximadamente 10 a 25 por cento dos pacientes tratados e é dependente da dose, com doses cumulativas acima de 400 a 450 unidades apresentando o risco mais elevado. Os fatores de risco incluem idade avançada, doença pulmonar preexistente, insuficiência renal, altas concentrações inspiradas de oxigênio e radiação torácica concomitante. A apresentação varia desde uma pneumonite precoce com tosse, febre e infiltrados até uma fase fibrótica tardia que pode progredir mesmo após a descontinuação do medicamento.
Amiodarona, um agente antiarrítmico de classe III, causa toxicidade pulmonar em até 10% dos pacientes, tornando-se uma das causas não quimioterápicas mais comuns de doença pulmonar induzida por medicamentos. A droga se acumula no tecido pulmonar devido à sua longa meia-vida e propriedades lipofílicas, onde desencadeia acúmulo de fosfolipídios e lesão inflamatória. A apresentação é insidiosa, com dispneia progressiva, tosse improdutiva, perda de peso e infiltrados intersticiais bilaterais nos exames de imagem. O risco está relacionado com a dose cumulativa e é maior com doses diárias superiores a 400 mg. A descontinuação do medicamento e da terapia com corticosteroides geralmente leva à melhora, embora a resolução completa possa levar meses.
Metotrexato causa pneumonite em aproximadamente 1 a 5 por cento dos pacientes, particularmente naqueles que recebem regimes de altas doses para doenças reumáticas ou oncológicas. A reação é tipicamente mediada por hipersensibilidade, apresentando-se de forma aguda com febre, tosse, dispneia e infiltrados pulmonares bilaterais. A eosinofilia pode estar presente no sangue periférico ou no lavado broncoalveolar. Os sintomas geralmente desaparecem rapidamente com a descontinuação do medicamento e tratamento com corticosteróides. Nitrofurantoína, um antibiótico usado para infecções do trato urinário, produz reações pulmonares agudas e crônicas. A forma aguda apresenta febre, tosse, dispneia e infiltrados pulmonares dias a semanas após o início, enquanto a forma crônica se assemelha à pneumonite intersticial com início insidioso após meses a anos de uso.
Outros agentes quimioterápicos associados à toxicidade pulmonar incluem ciclofosfamida, busulfan, carmustina e gencitabina. Terapias direcionadas, incluindo inibidores de EGFR e inibidores de checkpoint imunológico, introduziram novos padrões de toxicidade pulmonar. A pneumonite por inibidor de checkpoint ocorre em 3 a 5 por cento dos pacientes e pode ser grave, exigindo altas doses de corticosteróides e descontinuação permanente da imunoterapia. Broncoespasmo pode ser induzido por betabloqueadores, AINEs em indivíduos sensíveis à aspirina e agentes colinérgicos, particularmente em pacientes com hiperreatividade subjacente das vias aéreas.
Diagnóstico e monitoramento exigem um alto índice de suspeita, histórico medicamentoso completo, testes de função pulmonar com capacidade de difusão de monóxido de carbono e tomografia computadorizada de alta resolução. A broncoscopia com lavado broncoalveolar pode ajudar a excluir infecção e identificar padrões inflamatórios. A chave para o manejo é o reconhecimento precoce e a descontinuação do agente agressor, complementado com corticosteróides para reações inflamatórias e cuidados de suporte, incluindo oxigenoterapia.
