La toxicité pulmonaire englobe un large éventail d’effets respiratoires indésirables induits par les médicaments, allant du bronchospasme léger à la pneumopathie potentiellement mortelle et à la fibrose pulmonaire irréversible. Les poumons sont continuellement exposés à des agents véhiculés par le sang et, pour les médicaments inhalés, directement exposés à de fortes concentrations de la substance incriminée. La capacité de régénération limitée de l’épithélium alvéolaire et la structure délicate de l’interface alvéolaire-capillaire rendent les poumons sensibles aux lésions qui peuvent progresser rapidement et entraîner une morbidité et une mortalité importantes.
Les mécanismes de lésion comprennent la cytotoxicité directe, le stress oxydatif, l’inflammation à médiation immunitaire et la perturbation du surfactant pulmonaire. La cytotoxicité directe endommage les cellules épithéliales alvéolaires et les cellules endothéliales capillaires, entraînant une augmentation de la perméabilité et une inflammation interstitielle. Le stress oxydatif résulte de la génération d’espèces réactives de l’oxygène qui submergent les défenses antioxydantes. Les mécanismes à médiation immunitaire impliquent le recrutement de cellules inflammatoires et la libération de cytokines pro-fibrotiques qui entraînent le dépôt de collagène et la distorsion architecturale du parenchyme pulmonaire. Certains agents provoquent des blessures par plusieurs voies, tandis que d’autres ont des mécanismes très spécifiques.
La bléomycine, un agent chimiothérapeutique utilisé dans les lymphomes et les tumeurs germinales, est la cause prototypique de la fibrose pulmonaire d’origine médicamenteuse. Le mécanisme implique des dommages à l’ADN induits par la bléomycine dans les cellules pulmonaires, qui présentent des niveaux relativement faibles d’enzyme inactivante, la bléomycine hydrolase. La toxicité pulmonaire survient chez environ 10 à 25 pour cent des patients traités et dépend de la dose, les doses cumulées supérieures à 400 à 450 unités comportant le risque le plus élevé. Les facteurs de risque comprennent l’âge avancé, une maladie pulmonaire préexistante, une insuffisance rénale, des concentrations élevées d’oxygène inspiré et une radiothérapie thoracique concomitante. La présentation va d’une pneumopathie précoce avec toux, fièvre et infiltrats à une phase fibrotique tardive qui peut progresser même après l’arrêt du traitement.
L’amiodarone, un agent antiarythmique de classe III, provoque une toxicité pulmonaire chez jusqu’à 10 % des patients, ce qui en fait l’une des causes non chimiothérapeutiques les plus courantes de maladies pulmonaires d’origine médicamenteuse. Le médicament s’accumule dans les tissus pulmonaires en raison de sa longue demi-vie et de ses propriétés lipophiles, où il déclenche une accumulation de phospholipides et des lésions inflammatoires. La présentation est insidieuse, avec une dyspnée progressive, une toux non productive, une perte de poids et des infiltrats interstitiels bilatéraux à l’imagerie. Le risque est lié à la dose cumulée et est plus élevé lorsque les doses quotidiennes dépassent 400 mg. L’arrêt du traitement et de la corticothérapie entraîne généralement une amélioration, même si une résolution complète peut prendre des mois.
Le méthotrexate provoque une pneumopathie chez environ 1 à 5 % des patients, en particulier chez ceux qui reçoivent des schémas thérapeutiques à haute dose pour des maladies rhumatismales ou en oncologie. La réaction est généralement médiée par une hypersensibilité et se manifeste de manière aiguë par de la fièvre, de la toux, une dyspnée et des infiltrats pulmonaires bilatéraux. L’éosinophilie peut être présente dans le sang périphérique ou dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire. Les symptômes disparaissent généralement rapidement après l’arrêt du traitement et le traitement par corticostéroïdes. La nitrofurantoïne, un antibiotique utilisé pour les infections des voies urinaires, produit des réactions pulmonaires aiguës et chroniques. La forme aiguë se manifeste par de la fièvre, de la toux, de la dyspnée et des infiltrats pulmonaires quelques jours ou semaines après le début, tandis que la forme chronique ressemble à une pneumopathie interstitielle avec une apparition insidieuse après des mois, voire des années d’utilisation.
Les autres agents chimiothérapeutiques associés à une toxicité pulmonaire comprennent le cyclophosphamide, le busulfan, la carmustine et la gemcitabine. Les thérapies ciblées, notamment les inhibiteurs de l’EGFR et les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires, ont introduit de nouveaux modèles de toxicité pulmonaire. La pneumopathie aux inhibiteurs de point de contrôle survient chez 3 à 5 % des patients et peut être grave, nécessitant des corticostéroïdes à forte dose et l’arrêt définitif de l’immunothérapie. Le bronchospasme peut être induit par les bêtabloquants, les AINS chez les personnes sensibles à l’aspirine et les agents cholinergiques, en particulier chez les patients présentant une hyperréactivité sous-jacente des voies respiratoires.
Le diagnostic et la surveillance nécessitent un indice de suspicion élevé, des antécédents médicamenteux approfondis, des tests de la fonction pulmonaire avec capacité de diffusion du monoxyde de carbone et une tomodensitométrie haute résolution. La bronchoscopie avec lavage broncho-alvéolaire peut aider à exclure une infection et à identifier les schémas inflammatoires. La clé de la prise en charge réside dans la reconnaissance précoce et l’arrêt de l’agent incriminé, complétés par des corticostéroïdes pour les réactions inflammatoires et des soins de soutien, notamment l’oxygénothérapie.
