Os segundos mensageiros são pequenas moléculas de sinalização intracelular que retransmitem e amplificam sinais de receptores de superfície celular como receptores acoplados à proteína G para alvos intracelulares. Eles são produzidos ou liberados em resposta à ativação do receptor e difundem-se para ativar efetores downstream.
AMP Cíclico
O AMP cíclico é sintetizado a partir do ATP pela adenilil ciclase, uma proteína de membrana integral ativada por G-alfa-s e inibida por G-alfa-i. Os níveis de AMPc aumentam em segundos após a ativação do receptor e são rapidamente retornados à linha de base por fosfodiesterases que hidrolisam AMPc a AMP. O principal efetor do AMPc é a proteína quinase A, que fosforila resíduos de serina e treonina em proteínas-alvo.
A PKA fosforila uma ampla gama de substratos, incluindo enzimas metabólicas como fosforilase quinase, lipase sensível a hormônios e piruvato quinase. No núcleo, a PKA fosforila o fator de transcrição CREB na serina 133, que recruta o coativador CBP e ativa a transcrição de genes contendo elementos de resposta ao AMPc. As proteínas trocadoras ativadas por AMPc são efetores adicionais de AMPc que ativam a pequena GTPase Rap1.
GMP Cíclico
O GMP cíclico é sintetizado a partir do GTP pela guanilil ciclase, que existe nas formas ligada à membrana e solúvel. A GC ligada à membrana é ativada por peptídeos natriuréticos como o peptídeo natriurético atrial. A GC solúvel é ativada pelo óxido nítrico, que se liga ao seu grupo heme. O cGMP é hidrolisado por fosfodiesterases específicas.
O cGMP ativa a proteína quinase G, que fosforila alvos envolvidos no relaxamento da musculatura lisa, inibição plaquetária e fototransdução. No sistema visual, o cGMP liga-se diretamente e abre canais iônicos em fotorreceptores de bastonetes. A via de sinalização do cGMP é alvo de medicamentos incluindo sildenafila, que inibe a PDE5 específica de cGMP, prolongando a vasodilatação mediada por NO.
Cálcio
O cálcio é um dos segundos mensageiros mais versáteis, regulando processos desde a contração muscular até a expressão gênica. A concentração de cálcio citoplasmático é mantida em torno de 100 nanomolares em repouso, mais de 10.000 vezes menor que a concentração extracelular. Este gradiente íngreme permite o rápido influxo de cálcio através de canais abertos.
Os sinais de cálcio são gerados por dois mecanismos. O influxo do espaço extracelular ocorre através de canais de cálcio dependentes de voltagem, canais dependentes de ligantes e canais operados por estoque. A liberação de estoques intracelulares, principalmente do retículo endoplasmático, ocorre através de receptores de IP3 e receptores de rianodina. O sinal de cálcio é terminado por ATPases de cálcio que bombeiam o cálcio de volta para o RE ou para fora da célula.
Os efeitos do cálcio são mediados por proteínas de ligação ao cálcio. A calmodulina é a mais ubíqua, ligando quatro íons cálcio e sofrendo uma mudança conformacional que lhe permite ativar proteínas-alvo incluindo CaM quinases, calcineurina e quinase da cadeia leve de miosina. A troponina C medeia a contração muscular desencadeada por cálcio no músculo estriado.
Inositol Trifosfato e Diacilglicerol
O IP3 e o DAG são produzidos simultaneamente pela clivagem do fosfatidilinositol 4,5-bifosfato mediada pela fosfolipase C. O IP3 é solúvel em água e difunde-se para o RE, onde se liga aos receptores de IP3 e desencadeia a liberação de cálcio. O sinal de cálcio pode propagar-se como ondas através da célula e mostrar padrões espaciotemporais complexos, incluindo oscilações.
O DAG permanece na membrana plasmática, onde ajuda a recrutar e ativar a proteína quinase C. A PKC também depende de cálcio e fosfatidilserina. Diferentes isoformas de PKC têm propriedades regulatórias e distribuições teciduais distintas. A PKC fosforila diversos alvos que regulam o crescimento celular, diferenciação, apoptose e secreção.
Fosfoinositídeos
O fosfatidilinositol pode ser fosforilado nas posições 3, 4 e 5 do anel de inositol para gerar sete espécies diferentes de fosfoinositídeos. Estes fosfolipídios são concentrados em domínios de membrana específicos e servem como sítios de ancoragem para proteínas com domínios de ligação a fosfoinositídeos. O PIP2 é o fosfoinositídeo mais abundante na membrana plasmática. O PIP3, gerado pela PI3K, recruta AKT e outras proteínas contendo domínio PH. As fosfatases de fosfoinositídeos como PTEN e SHIP regulam negativamente a sinalização da PI3K.
Óxido Nítrico
O óxido nítrico é um único segundo mensageiro gasoso sintetizado a partir da arginina pela óxido nítrico sintase. Ele difunde-se livremente através das membranas e não pode ser armazenado. O NO ativa a guanilil ciclase solúvel ligando-se ao seu ferro heme, aumentando a produção de cGMP. A sinalização do NO é terminada por difusão para longe dos alvos e por reação com hemoglobina. O NO medeia vasodilatação, neurotransmissão e defesa imune. A nitroglicerina usada para angina é convertida em NO, enquanto a sildenafila prolonga a sinalização NO-cGMP.
