Antimykotika zielen auf die einzigartigen Komponenten der Zellmembranen und Zellwände von Pilzen ab und nutzen strukturelle Unterschiede zwischen Pilz- und Säugetierzellen aus, um eine selektive Toxizität zu erreichen. Die Inzidenz invasiver Pilzinfektionen hat mit der wachsenden Zahl immungeschwächter Patienten, einschließlich solcher, die Chemotherapie, Immunsuppressiva und längere Intensivpflege erhalten, erheblich zugenommen.

Was sind Antimykotika?

Pilze sind eukaryotische Organismen, die viele Zellmerkmale mit Säugetierzellen gemeinsam haben, was die Entwicklung einer selektiven Antimykotika-Therapie zu einer Herausforderung macht. Die Zellmembran des Pilzes enthält Ergosterol anstelle von Cholesterin, und die Zellwand des Pilzes besteht aus Glucanen, Mannanen und Chitin, Strukturen, die in Säugetierzellen fehlen. Diese Unterschiede bilden die Grundlage für die meisten antimykotischen Wirkstoffziele. Antimykotika werden nach ihrem Wirkmechanismus und Wirkungsspektrum klassifiziert, was ihren klinischen Einsatz bestimmt.

Wirkmechanismus

Azole wie Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol hemmen Lanosterol-14-alpha-Demethylase, ein CYP450-abhängiges Enzym, das Lanosterin in der Pilzzellmembran in Ergosterin umwandelt. Der Abbau von Ergosterol und die Ansammlung toxischer Sterolvorläufer stören die Integrität und Funktion der Membran. Azole wirken gegen die meisten Pilze fungistatisch, d. h. sie hemmen das Wachstum, anstatt den Organismus abzutöten. Voriconazol ist das bevorzugte Mittel bei invasiver Aspergillose, während Fluconazol bei Candida-Infektionen und Kryptokokken-Meningitis eingesetzt wird.

Polyene wie Amphotericin B binden direkt an Ergosterol in der Zellmembran des Pilzes und bilden Poren, die das Austreten intrazellulärer Ionen und Makromoleküle ermöglichen, was zu einer schnellen fungiziden Aktivität führt. Amphotericin B verfügt über das breiteste Wirkungsspektrum aller Antimykotika und wird bei schweren invasiven Pilzinfektionen eingesetzt. Sein klinischer Nutzen wird jedoch durch erhebliche Toxizität, insbesondere infusionsbedingte Reaktionen und Nephrotoxizität, eingeschränkt. Lipidformulierungen von Amphotericin B reduzieren die Toxizität bei gleichzeitiger Beibehaltung der Wirksamkeit.

Echinocandine wie Caspofungin, Micafungin und Anidulafungin hemmen die Beta-1,3-Glucan-Synthase, ein Enzym, das für die Synthese des Pilzzellwandbestandteils Beta-Glucan essentiell ist. Die Hemmung dieses Enzyms führt zu osmotischer Instabilität und Zelltod. Echinocandine wirken fungizid gegen Candida-Arten und sind die Erstlinientherapie bei invasiver Candidiasis. Sie haben eine begrenzte Aktivität gegen Kryptokokken und sind gegen Aspergillus unwirksam, wo sie als Salvage-Therapie eingesetzt werden.

Terbinafin hemmt Squalenepoxidase, ein frühes Enzym im Ergosterol-Biosyntheseweg. Die Ansammlung von Squalen und der Abbau von Ergosterol stören die Membranfunktion. Terbinafin ist hochwirksam bei Dermatophyteninfektionen von Haut und Nägeln und ist das orale Mittel der ersten Wahl bei Onychomykose.

Therapeutische Anwendungen

Antimykotika werden bei oberflächlichen Infektionen der Haut, Haare und Nägel sowie bei invasiven Infektionen, die tiefe Gewebe und den Blutkreislauf betreffen, eingesetzt. Oberflächliche Infektionen werden häufig mit topischen Azolen oder Terbinafin behandelt. Invasive Candidiasis wird je nach Spezies und Anfälligkeit mit Echinocandinen oder Fluconazol behandelt. Aspergillose erfordert Voriconazol. Kryptokokken-Meningitis bei HIV-Patienten wird mit der Induktion von Amphotericin B und Flucytosin und anschließender Erhaltungstherapie mit Fluconazol behandelt.

Nebenwirkungen

Azole verursachen Hepatotoxizität, gastrointestinale Unverträglichkeit und QT-Verlängerung. Sie sind starke Inhibitoren der CYP450-Enzyme und verursachen zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Amphotericin B verursacht infusionsbedingtes Fieber, Schüttelfrost und Schüttelfrost sowie eine dosisabhängige Nephrotoxizität. Echinocandine sind gut verträglich, weisen nur minimale Arzneimittelwechselwirkungen auf und weisen eine seltene Hepatotoxizität auf. Terbinafin kann Geschmacksstörungen und seltene Hepatotoxizität verursachen.

Kontraindikationen

Azole sind bei Patienten mit erheblicher Leberfunktionsstörung und bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kontraindiziert. Amphotericin B sollte bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung sind Dosisanpassungen für Echinocandine erforderlich.

Fazit

Eine antimykotische Therapie erfordert eine sorgfältige Berücksichtigung des infizierenden Organismus, der Infektionsstelle, des Immunstatus des Wirts und der Toxizitätsprofile des Arzneimittels. Die begrenzte Anzahl von Antimykotikaklassen und die zunehmende Resistenz, insbesondere bei Candida- und Aspergillus-Arten, unterstreichen die Notwendigkeit einer verantwortungsvollen Antimykotika-Verantwortung und einer kontinuierlichen Arzneimittelentwicklung.