Die kardiovaskuläre Biochemie erforscht die molekularen Mechanismen, die Atherosklerose, Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt zugrunde liegen. Das Verständnis dieser Mechanismen ist für die Entwicklung präventiver und therapeutischer Strategien unerlässlich.

Atherosklerose

Atherosklerose ist eine chronische Entzündungskrankheit der Arterienwand, die durch endotheliale Dysfunktion ausgelöst und durch Lipidakkumulation und Immunantworten vorangetrieben wird. Der Prozess beginnt, wenn LDL-Partikel das Endothel durchdringen und durch Bindung an Proteoglykane im subendothelialen Raum eingeschlossen werden. Zurückgehaltenes LDL wird durch reaktive Sauerstoffspezies oxidiert, die von Endothelzellen und Makrophagen produziert werden.

Oxidiertes LDL aktiviert das Endothel und induziert die Expression von Adhäsionsmolekülen wie VCAM-1 und ICAM-1, die zirkulierende Monozyten rekrutieren. Monozyten differenzieren sich zu Makrophagen, die oxidiertes LDL durch Scavenger-Rezeptoren wie SR-A und CD36 aufnehmen. Im Gegensatz zur LDL-Rezeptor-vermittelten Aufnahme werden Scavenger-Rezeptoren nicht durch Cholesterinakkumulation herunterreguliert, was zur Schaumzellbildung führt. Schaumzellen sammeln sich in der Intima an und bilden Fettstreifen, die frühesten atherosklerotischen Läsionen.

Plaqueprogression

Schaumzellen produzieren entzündliche Zytokine wie IL-1-beta und TNF-alpha, die weitere Immunzellen rekrutieren und die Proliferation und Migration glatter Muskelzellen von der Media in die Intima fördern. Glatte Muskelzellen synthetisieren extrazelluläre Matrix und bilden eine fibröse Kappe über dem lipidreichen Kern. Fortgeschrittene Plaques enthalten einen nekrotischen Kern aus abgestorbenen Schaumzellen und Zelltrümmern mit dünnen fibrösen Kappen, die zur Ruptur neigen.

Die Plaqueruptur legt thrombogenes Material frei, löst die Thrombozytenaktivierung und Gerinnung aus und führt zu einer akuten Thrombose. Myokardinfarkt oder Schlaganfall treten auf, wenn der Thrombus das Gefäßlumen verschließt. Vulnerable Plaques sind durch einen großen nekrotischen Kern, eine dünne fibröse Kappe und eine dichte Infiltration mit Entzündungszellen gekennzeichnet.

Biochemische Risikofaktoren

LDL-Cholesterin ist kausal mit Atherosklerose verbunden. Jede Senkung des LDL um 1 mmol/L reduziert kardiovaskuläre Ereignisse um etwa 20 %. Kleine, dichte LDL-Partikel sind besonders atherogen, da sie das Endothel leichter durchdringen und anfälliger für Oxidation sind. HDL-Cholesterin gilt als schützend, da es den reversen Cholesterintransport vermittelt und entzündungshemmende sowie antioxidative Eigenschaften besitzt.

Lipoprotein A ist ein LDL-ähnliches Partikel mit einem zusätzlichen Apolipoprotein A, das genetisch bestimmt ist und das kardiovaskuläre Risiko unabhängig vorhersagt. Erhöhte Triglyceride sind mit einem erhöhten Risiko verbunden, teilweise durch Remnant-Lipoproteine. Homocysteinspiegel sind durch B-Vitamin-Supplementierung modifizierbar, aber klinische Studien haben keinen kardiovaskulären Nutzen durch die Senkung von Homocystein gezeigt.

Myokardinfarkt

Ein akuter Myokardinfarkt resultiert aus einer verlängerten Myokardischämie, die irreversible Schäden und Zelltod verursacht. Der Verlust von Sauerstoff und Nährstoffen beeinträchtigt die oxidative Phosphorylierung, erschöpft ATP und verursacht eine metabolische Krise. Die anaerobe Glykolyse produziert Laktat, was eine intrazelluläre Azidose verursacht, die die kontraktile Funktion hemmt.

Die Kalziumhomöostase ist gestört. Reduziertes ATP beeinträchtigt die Kalziumwiederaufnahme durch das sarkoplasmatische Retikulum, und Azidose reduziert die myofilamentäre Kalziumempfindlichkeit. Ein unkontrollierter Kalziumeinstrom aktiviert Proteasen und Phospholipasen, die zelluläre Strukturen schädigen. Die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore setzt Cytochrom c frei und löst Apoptose aus. Die Reperfusion, die für die Geweberettung notwendig ist, verursacht durch oxidativen Stress und Kalziumüberladung zusätzliche Schäden.

Kardiale Biomarker

Die kardialen Troponine I und T sind die bevorzugten Biomarker für die Diagnose eines Myokardinfarkts. Sie werden innerhalb von 3 bis 6 Stunden aus geschädigten Myozyten freigesetzt und bleiben 7 bis 14 Tage erhöht. Hochsensitive Troponin-Assays detektieren sehr niedrige Konzentrationen und verbessern die Frühdiagnose. Kreatinkinase-MB ist ein alternativer Marker, und natriuretische Peptide wie BNP und NT-proBNP sind Marker für Herzinsuffizienz.

Herzinsuffizienz

Herzinsuffizienz ist ein klinisches Syndrom, bei dem das Herz nicht genug Blut pumpen kann, um den Stoffwechselbedarf zu decken. Biochemische Veränderungen umfassen die Aktivierung des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, die zunächst kompensieren, aber fehlangepasst werden. Noradrenalin erhöht Herzfrequenz und Kontraktilität, verursacht aber auch Myozytenhypertrophie und Apoptose. Angiotensin II verursacht Vasokonstriktion, Natriumretention und myokardiale Fibrose. Aldosteron fördert Fibrose und Elektrolytstörungen.

Medikamentöse Angriffspunkte

Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase, senken LDL und reduzieren kardiovaskuläre Ereignisse. Sie haben auch pleiotrope Effekte, darunter die Verbesserung der endothelialen Funktion und die Reduktion von Entzündungen. Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin hemmen irreversibel die Cyclooxygenase-1, reduzieren die Thromboxan-A2-Produktion und die Thrombozytenaggregation. P2Y12-Inhibitoren wie Clopidogrel blockieren die ADP-induzierte Thrombozytenaktivierung. ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorblocker reduzieren Morbidität und Mortalität bei Herzinsuffizienz und Bluthochdruck.