Kompartimentmodelle sind mathematische Darstellungen des Körpers, die seine komplexe Physiologie in ein oder mehrere miteinander verbundene Kompartimente vereinfachen, um die Arzneimittelkonzentration im Zeitverlauf zu beschreiben. Mit diesen Modellen können Pharmakokinetiker wichtige Parameter wie Clearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit aus Konzentrations-Zeit-Daten abschätzen. Trotz ihrer vereinfachenden Annahmen liefern Kompartimentmodelle klinisch nützliche Vorhersagen und bilden die Grundlage der pharmakokinetischen Analyse.

Modell mit einem Fach

Das Ein-Kompartiment-Modell geht davon aus, dass sich der Körper wie ein einzelnes, gut durchmischtes Kompartiment verhält. Nach der Verabreichung des Arzneimittels verteilt sich das Arzneimittel augenblicklich im gesamten Kompartiment und die Elimination erfolgt mit einer Geschwindigkeit, die proportional zur Arzneimittelkonzentration ist. Dieses Modell eignet sich am besten für Arzneimittel, die sich im Verhältnis zu ihrer Eliminationsrate schnell verteilen, sodass die Verteilungsphase zu kurz ist, um von der Eliminationsphase unterschieden zu werden.

Bei einer intravenösen Bolusdosis in einem Ein-Kompartiment-Modell nimmt die Plasmakonzentration monoexponentiell gemäß der Gleichung ab: C ist gleich C0 multipliziert mit e hoch negativ k mal t, wobei C0 die Anfangskonzentration, k die Eliminationsratenkonstante und t die Zeit ist. Die Eliminationsratenkonstante bezieht sich auf die Halbwertszeit, da k gleich 0,693 dividiert durch t½ ist. Das Verteilungsvolumen wird als Dosis dividiert durch C0 berechnet und die Clearance entspricht k multipliziert mit Vd.

Für die intravenöse Infusion sagt das Ein-Kompartiment-Modell voraus, dass die Konzentration während der Infusion ansteigt und einen stabilen Zustand erreicht, wenn die Infusionsrate der Eliminationsrate entspricht. Nach Beendigung der Infusion nimmt die Konzentration monoexponentiell ab. Für die orale Verabreichung umfasst das Modell eine Absorptionsphase mit einer Absorptionsratenkonstante erster Ordnung, und das Konzentrations-Zeit-Profil zeigt eine Anstiegsphase, einen Spitzenwert und eine Abfallphase.

Modell mit zwei Fächern

Das Zwei-Kompartiment-Modell unterteilt den Körper in ein zentrales Kompartiment, das Plasma und stark durchblutete Organe darstellt, und ein peripheres Kompartiment, das weniger durchblutete Gewebe wie Muskeln, Fett und Haut darstellt. Der Wirkstoff verteilt sich zwischen den zentralen und peripheren Kompartimenten mit Geschwindigkeiten, die durch Geschwindigkeitskonstanten zwischen den Kompartimenten bestimmt werden. Dieses Modell ist für Arzneimittel erforderlich, die vor der terminalen Eliminationsphase eine ausgeprägte Verteilungsphase aufweisen.

Nach einem intravenösen Bolus ergibt sich im Zwei-Kompartiment-Modell eine biexponentielle Konzentrations-Zeit-Kurve. Der anfängliche schnelle Rückgang stellt die Verteilung des Arzneimittels vom zentralen zum peripheren Kompartiment dar, während der spätere langsamere Rückgang die Eliminierung aus dem zentralen Kompartiment bei gleichzeitiger Umverteilung aus dem peripheren Kompartiment darstellt. Die Gleichung für die Konzentrations-Zeit-Kurve hat zwei Exponentialterme: C entspricht A multipliziert mit e hoch negatives Alpha mal t plus B multipliziert mit e hoch negatives Beta mal t, wobei Alpha die Verteilungsratenkonstante und Beta die terminale Eliminationsratenkonstante ist.

Das Zwei-Kompartiment-Modell bietet über das Ein-Kompartiment-Modell hinaus zusätzliche Parameter, darunter die Volumina der zentralen und peripheren Kompartimente, die Interkompartiment-Freigabe und die Mikrokonstanten, die die Transferraten zwischen Kompartimenten beschreiben. Diese Parameter liefern ein vollständigeres Bild der Arzneimitteldisposition, insbesondere für Arzneimittel wie Digoxin, Aminoglykoside und viele Anästhetika.

Geschwindigkeitskonstanten: Mikrokonstanten und Makrokonstanten

In Kompartimentmodellen beschreiben Mikrokonstanten die elementaren Geschwindigkeitsprozesse für den Arzneimitteltransfer zwischen Kompartimenten und die Elimination. In einem Zwei-Kompartiment-Modell stellt k12 die Transferrate vom zentralen zum peripheren Kompartiment dar, k21 die Rücklaufrate und k10 die Eliminierungsrate vom zentralen Kompartiment. Diese Mikrokonstanten können nicht direkt beobachtet werden, sondern werden geschätzt, indem das Modell an Konzentrations-Zeit-Daten angepasst wird.

Makrokonstanten sind die hybriden Geschwindigkeitskonstanten, die die beobachtbaren Exponenten der Konzentrations-Zeit-Kurve beschreiben. Im Zwei-Kompartiment-Modell sind Alpha und Beta Makrokonstanten, die Funktionen der Mikrokonstanten sind. Die Beziehungen zwischen Mikrokonstanten und Makrokonstanten werden mathematisch definiert und ermöglichen eine Abschätzung der zugrunde liegenden Geschwindigkeitsprozesse aus den beobachteten Daten.

Volumenterme in Kompartimentmodellen

Aus der Kompartimentanalyse ergeben sich mehrere Volumenterme. Das zentrale Kompartimentvolumen (Vc) ist das Volumen des Kompartiments, aus dem Proben entnommen werden, typischerweise das Plasma plus stark durchblutete Gewebe. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) ist das Gesamtverteilungsvolumen, wenn das Verteilungsgleichgewicht zwischen zentralen und peripheren Kompartimenten erreicht wurde. Das Verteilungsvolumen während der Endphase (Vbeta- oder Vd-Bereich) wird als Clearance dividiert durch Beta berechnet.

Diese unterschiedlichen Volumenbegriffe haben unterschiedliche klinische Bedeutungen. Vss ist das physiologisch relevanteste Maß für den Verteilungsraum, da es die Gleichgewichtsverteilung zwischen allen Geweben und Plasma widerspiegelt. Vbeta wird in der Literatur häufig angegeben und zur Berechnung der Halbwertszeit verwendet, kann jedoch bei Arzneimitteln mit sehr langsamer terminaler Elimination Vss überschreiten.

Anwendung auf verschiedene Verabreichungswege

Kompartimentmodelle können für jeden Verabreichungsweg angepasst werden. Bei der intravenösen Bolusdosierung wird die Anfangskonzentration durch die Dosis und das zentrale Kompartimentvolumen bestimmt. Bei intravenöser Infusion berücksichtigt das Modell die Infusionsrate und -dauer. Für extravaskuläre Routen wird ein Absorptionskompartiment mit einer Absorptionsratenkonstante erster oder nullter Ordnung hinzugefügt.

Das Modell muss anhand der verfügbaren Daten identifizierbar sein. Bei spärlicher Probenahme oder Daten, die die Verteilungsphase nicht ausreichend charakterisieren, ist ein Zwei-Kompartiment-Modell möglicherweise nicht von einem Ein-Kompartiment-Modell zu unterscheiden. Moderne pharmakokinetische Software nutzt nichtlineare Regression, um Kompartimentmodelle an Konzentrations-Zeit-Daten anzupassen, die Parameter zu schätzen, die das beobachtete Profil am besten beschreiben, und Vorhersagen für alternative Dosierungsschemata zu ermöglichen.