Der Pentosephosphatweg ist eine alternative Route des Glucosestoffwechsels, die NADPH für reduktive Biosynthesen und Ribose-5-phosphat für die Nukleotidsynthese produziert. Er findet im Cytoplasma statt und ist besonders aktiv in Geweben mit hohen Raten der Fettsäure- oder Steroidsynthese, wie der Leber, dem Fettgewebe und der Nebennierenrinde.

Überblick und Lokalisierung

Der Weg besteht aus zwei unterschiedlichen Phasen: einer oxidativen Phase, die NADPH und Ribulose-5-phosphat produziert, und einer nicht-oxidativen Phase, die Zuckerphosphate ineinander umwandelt. Im Gegensatz zur Glykolyse produziert der Pentosephosphatweg kein ATP; seine primären Produkte sind NADPH und Ribose-5-phosphat.

Oxidative Phase

Die oxidative Phase ist irreversibel und umfasst drei aufeinanderfolgende Reaktionen. Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase katalysiert den ersten geschwindigkeitsbestimmenden Schritt, indem sie Glucose-6-phosphat zu 6-Phosphoglucono-delta-lacton oxidiert und dabei NADP+ zu NADPH reduziert. Dies ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des Weges und wird streng durch das NADPH/NADP+-Verhältnis reguliert. Lactonase hydrolysiert dann das Lacton zu 6-Phosphogluconat, das durch 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase oxidativ decarboxyliert wird, um Ribulose-5-phosphat sowie ein zweites Molekül NADPH und CO2 zu produzieren.

Nicht-oxidative Phase

Die nicht-oxidative Phase ist reversibel und verbindet den Pentosephosphatweg mit der Glykolyse. Ribulose-5-phosphat wird durch Ribulose-5-phosphat-Isomerase zu Ribose-5-phosphat isomerisiert oder durch Ribulose-5-phosphat-Epimerase zu Xylulose-5-phosphat epimerisiert.

Eine Reihe von Transketolase- und Transaldolase-Reaktionen wandeln Pentosephosphate in glykolytische Zwischenprodukte um. Die Transketolase überträgt Zwei-Kohlenstoff-Einheiten und benötigt Thiaminpyrophosphat als Cofaktor. Die Transaldolase überträgt Drei-Kohlenstoff-Einheiten. Diese Enzyme können aus Pentosephosphaten Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat produzieren, sodass der Weg in die Glykolyse einspeisen kann, wenn der Bedarf an NADPH den an Ribose-5-phosphat übersteigt.

Regulation

Der Weg wird hauptsächlich durch die Aktivität der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase reguliert. Hohe NADPH-Spiegel hemmen das Enzym, während der Bedarf an NADPH oder Ribose-5-phosphat den Fluss durch den Weg aktiviert. Insulin erhöht die Expression der Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase und steigert die Wegaktivität im Fütterungszustand. Der zelluläre Bedarf bestimmt, welche Produkte betont werden: Wenn NADPH benötigt wird, aber Ribose-5-phosphat nicht, recycelt die nicht-oxidative Phase Pentosephosphate zurück zu glykolytischen Zwischenprodukten.

Physiologische Rollen

Das vom Pentosephosphatweg produzierte NADPH erfüllt mehrere kritische Funktionen. Es liefert Reduktionsäquivalente für die Fettsäure- und Steroidsynthese, erhält reduziertes Glutathion für die antioxidative Abwehr und unterstützt die Cytochrom-P450-Aktivität in der Leber. Der Weg produziert außerdem Ribose-5-phosphat für die Nukleotid- und Nukleinsäuresynthese, was besonders in sich schnell teilenden Zellen wichtig ist.

Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel

G6PD-Mangel ist der weltweit häufigste Enzymmangel und betrifft über 400 Millionen Menschen. Es handelt sich um eine X-chromosomale Erkrankung, die die NADPH-Produktion beeinträchtigt und die Fähigkeit der Zelle zur Bekämpfung von oxidativem Stress reduziert. Betroffene erleiden hämolytische Anämie, ausgelöst durch oxidative Stressoren wie bestimmte Medikamente (Primaquin, Sulfonamide), Saubohnen oder Infektionen. Rote Blutkörperchen sind besonders anfällig, da ihnen andere NADPH-produzierende Wege fehlen.