Protonenpumpenhemmer gehören zu den wirksamsten Unterdrückern der Magensäuresekretion und wirken durch irreversible Hemmung des Magenwasserstoff-Kalium-ATPase-Enzyms. Sie sind die Erstlinientherapie bei gastroösophagealer Refluxkrankheit, Magengeschwüren und anderen säurebedingten Erkrankungen und spielen eine entscheidende Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung von NSAID-assoziierter Gastropathie und stressbedingten Schleimhautblutungen.

Was sind Protonenpumpenhemmer?

Protonenpumpenhemmer sind substituierte Benzimidazole, die auf den letzten gemeinsamen Weg der Magensäuresekretion abzielen. Die Magen-Wasserstoff-Kalium-ATPase oder Protonenpumpe befindet sich auf der sekretorischen Kanalmembran der Belegzellen und ist für den Austausch von Wasserstoffionen gegen Kaliumionen verantwortlich, wodurch Säure in das Magenlumen abgesondert wird. Dieses Enzym ist der letzte Schritt der Säuresekretion und daher das wirksamste Ziel für die pharmakologische Säuresuppression.

Wirkmechanismus

Protonenpumpenhemmer sind Prodrugs, die in der sauren Umgebung des Sekretionskanals der Belegzellen aktiviert werden müssen. Nach der Absorption aus dem Dünndarm diffundieren sie in die Belegzellen und reichern sich im sauren Kanalraum an. Hier werden sie protoniert und in eine aktive Sulfenamidspezies umgewandelt, die kovalente Disulfidbindungen mit Cysteinresten auf der Wasserstoff-Kalium-ATPase bildet. Diese irreversible Hemmung inaktiviert die Protonenpumpe dauerhaft und die Wiederherstellung der Säuresekretion erfordert die Synthese neuer Pumpproteine.

Der Wirkungseintritt erfolgt langsamer als bei Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten, da nur aktiv sezernierende Protonenpumpen für eine Hemmung anfällig sind. Die maximale Säureunterdrückung wird typischerweise nach drei bis fünf Tagen kontinuierlicher Dosierung erreicht. Aus diesem Grund sind Protonenpumpenhemmer am wirksamsten, wenn sie dreißig bis sechzig Minuten vor der ersten Mahlzeit des Tages eingenommen werden, wenn der Anteil aktiver Pumpen am höchsten ist.

Therapeutische Anwendungen

Protonenpumpenhemmer sind die wirksamste medizinische Therapie bei gastroösophagealer Refluxkrankheit, sie heilen Ösophagitis und sorgen bei den meisten Patienten für eine Linderung der Symptome. Sie sind wesentliche Bestandteile von Therapien zur Eradikation von Helicobacter pylori und werden zur Vorbeugung und Behandlung von NSAID-assoziierten Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren eingesetzt. Beim Zollinger-Ellison-Syndrom kontrolliert eine hochdosierte Protonenpumpenhemmer-Therapie die Hypersekretion von Magensäure. Intravenöse Formulierungen werden zur Stressulkusprophylaxe bei kritisch kranken Patienten eingesetzt.

Nebenwirkungen

Die kurzfristige Anwendung von Protonenpumpenhemmern wird gut vertragen, wobei Kopfschmerzen, Durchfall, Verstopfung und Bauchschmerzen die häufigsten Nebenwirkungen sind. Bei langfristiger Anwendung bestehen Bedenken hinsichtlich mehrerer möglicher Komplikationen. Eine verminderte Magensäuresekretion kann zu Darminfektionen wie Clostridium-difficile-Kolitis und ambulant erworbener Lungenentzündung führen. Eine beeinträchtigte Kalziumabsorption kann bei längerer Anwendung über ein Jahr hinaus das Frakturrisiko erhöhen. Eine chronische Unterdrückung der Säure kann zu Vitamin-B12-Mangel und Hypomagnesiämie führen.

Kontraindikationen

Protonenpumpenhemmer sollten in der niedrigsten wirksamen Dosis und der kürzesten Dauer angewendet werden, die für die zu behandelnde Erkrankung erforderlich sind. Ohne eindeutige Indikation werden sie nicht zur Langzeitanwendung empfohlen. Bei Patienten mit Osteoporose ist Vorsicht geboten, da eine langfristige Anwendung das Frakturrisiko erhöhen kann. Arzneimittelwechselwirkungen sind möglich, insbesondere mit Clopidogrel über die Hemmung von CYP2C19, die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung bleibt jedoch umstritten.

Fazit

Protonenpumpenhemmer bewirken eine beispiellose Unterdrückung der Magensäure durch irreversible Hemmung der Magenprotonenpumpe. Ihre Wirksamkeit bei säurebedingten Erkrankungen ist gut belegt, obwohl das wachsende Bewusstsein für die mit der Langzeitanwendung verbundenen Risiken dazu geführt hat, dass die Verschreibung hin zur niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest erforderliche Dauer erfolgt.