Die sterile Herstellung umfasst die Grundsätze, Praktiken und Einrichtungen, die zur Herstellung pharmazeutischer Produkte erforderlich sind, die frei von lebensfähigen Mikroorganismen sind. Zu den sterilen Produkten gehören Injektionspräparate, Augenpräparate, Implantate und bestimmte Wundversorgungsprodukte. Da diese Produkte den Patienten auf eine Weise verabreicht werden, die die natürlichen Barrieren des Körpers umgeht – intravenöse Injektion, ophthalmologische Instillation oder chirurgische Implantation – kann selbst eine kleine mikrobielle Kontamination zu schweren Infektionen oder zum Tod führen. Die Sterilherstellung gehört daher zu den am strengsten regulierten Bereichen der Arzneimittelproduktion.

Was ist sterile Herstellung?

Bei der sterilen Herstellung handelt es sich um die Herstellung von Arzneimitteln in Umgebungen, die so gestaltet sind, dass Mikroorganismen ausgeschlossen sind, kombiniert mit Prozessen, die darauf abzielen, eventuell vorhandene Mikroorganismen zu zerstören. Es werden zwei grundlegend unterschiedliche Ansätze verwendet: Endsterilisation, bei der das Produkt in seinen endgültigen Behälter gefüllt und versiegelt und anschließend sterilisiert wird; und aseptische Verarbeitung, bei der die Produktkomponenten separat sterilisiert und dann in einer sterilen Umgebung zusammengebaut werden. Wann immer möglich, wird die Endsterilisation bevorzugt, da sie ein höheres Maß an Sterilitätssicherheit bietet. Die aseptische Verarbeitung ist Produkten vorbehalten, die aufgrund ihrer Hitze- oder Strahlungsempfindlichkeit einer Endsterilisation nicht standhalten.

Reinraumklassifizierungen

Reinräume werden nach der maximal zulässigen Anzahl luftgetragener Partikel bestimmter Größen pro Kubikmeter klassifiziert. Das ISO-Klassifizierungssystem definiert Klassen von ISO 1 (ultrasauber) bis ISO 9 (Raumluft). Bei der pharmazeutischen Sterilherstellung werden typischerweise die Bereiche ISO 5 (Klasse 100), ISO 7 (Klasse 10.000) und ISO 8 (Klasse 100.000) verwendet. ISO 5 ist der kritische Bereich, in dem sterile Produkte und Komponenten des Behälterverschlusses freiliegen; Die Luft in diesem Bereich darf nicht mehr als 3.520 Partikel mit einer Größe von 0,5 Mikrometern pro Kubikmeter enthalten. ISO 7- und ISO 8-Bereiche dienen als unterstützende Hintergrundumgebungen. Reinräume sind mit einem unidirektionalen (laminaren) Luftstrom, hocheffizienter Partikelluftfiltration (HEPA), positiven Druckunterschieden und glatten, reinigbaren Oberflächen ausgestattet, um die Partikelkontrolle aufrechtzuerhalten.

Aseptische Verarbeitung vs. Endsterilisation

Bei der Terminalsterilisation wird das versiegelte Endprodukt einem tödlichen Prozess wie feuchter Hitze (Autoklavieren), trockener Hitze, Ethylenoxidgas oder ionisierender Strahlung ausgesetzt. Der Sterilitätssicherungsgrad (SAL) für die Endsterilisation liegt typischerweise bei 10^-6, was bedeutet, dass nicht mehr als ein lebensfähiger Mikroorganismus pro einer Million sterilisierter Einheiten vorhanden ist. Aseptische Verarbeitung montiert vorsterilisierte Komponenten in einer kontrollierten Umgebung; Der SAL ist niedriger, typischerweise 10^-3, da bei der Montage ein größeres Kontaminationsrisiko besteht. Die behördlichen Richtlinien empfehlen dringend eine Endsterilisation, wenn das Produkt physikalisch und chemisch mit dem Prozess kompatibel ist. Wenn eine aseptische Verarbeitung erforderlich ist, müssen die Gestaltung der Anlage, die Schulung des Personals und das Umgebungsüberwachungsprogramm die geringere Sterilitätssicherheit ausgleichen.

Sterilisationsmethoden

Es stehen mehrere Sterilisationsmethoden zur Verfügung, jede mit Vor- und Nachteilen. Sterilisation mit feuchter Hitze (Autoklavieren) verwendet gesättigten Dampf unter Druck bei 121 °C bis 134 °C und ist die zuverlässigste Methode für wässrige Lösungen und hitzestabile Geräte. Sterilisation mit trockener Hitze verwendet höhere Temperaturen (160 °C bis 190 °C) und längere Einwirkzeiten; Es eignet sich für Öle, Pulver und Glaswaren. Bei der Filtrationssterilisation werden Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 Mikrometern oder kleiner verwendet, um Mikroorganismen physikalisch aus hitzeempfindlichen Lösungen zu entfernen. Dies ist die primäre Methode zur Sterilisierung biologischer Produkte und vieler Injektionspräparate. Bei der Strahlensterilisation werden Gammastrahlen oder Elektronenstrahlen für hitzeempfindliche Materialien wie bestimmte Kunststoffe und Fertigspritzen eingesetzt. Die Gassterilisation mit Ethylenoxid wird für Geräte und Verpackungen eingesetzt, die feuchter Hitze nicht standhalten, aber zur Entfernung giftiger Rückstände belüftet werden müssen.

Umweltüberwachung

Eine kontinuierliche Umweltüberwachung ist unerlässlich, um nachzuweisen, dass die Reinraumumgebung innerhalb der Spezifikationen bleibt. Die Überwachung umfasst die Zählung nicht lebensfähiger Partikel mithilfe laserbasierter Partikelzähler und die Überwachung lebensfähiger Partikel mithilfe aktiver Luftsammler (zertifizierte volumetrische Luftsammler), Absetzplatten (exponierte Agarplatten) und Kontaktplatten für die Oberflächenprobenahme. Mikrobielle Isolate werden auf Gattungs- und gegebenenfalls auf Artenebene identifiziert. Die Trendanalyse von Umweltüberwachungsdaten identifiziert Verschiebungen in den Kontaminationsmustern, die auf sich entwickelnde Probleme hinweisen können. Für jeden Überwachungsparameter werden Alarm- und Aktionsgrenzen festgelegt. Exkursionen lösen Untersuchungen und Korrekturmaßnahmen aus, um eine Produktverunreinigung zu verhindern.

Personalkleidung

Das Personal ist die Hauptquelle der mikrobiellen Kontamination in Reinräumen und stößt pro Minute Tausende von Hautzellen und Mikroorganismen ab. Bekleidung-Verfahren erfordern, dass Bediener spezielle Kleidung tragen, die den gesamten Körper bedeckt, einschließlich Kapuzen, Gesichtsmasken, Schutzbrillen, Overalls, Stiefel und mehrere Paar Handschuhe. Beim Anziehen des Kittels wird eine strenge Reihenfolge eingehalten, um zu verhindern, dass die Außenflächen des Kittels beim Anziehen kontaminiert werden. Das Personal muss in der aseptischen Technik geschult und zertifiziert sein und sich regelmäßig einer Rezertifizierung unterziehen. Die Anzahl der Mitarbeiter in ISO-5-Bereichen wird minimiert und die Bewegung ist auf langsame, bewusste Bewegungen beschränkt, um eine Störung des unidirektionalen Luftstroms zu vermeiden. Medienfüllungen – Simulationen mit mikrobiellem Wachstumsmedium anstelle von Arzneimitteln – werden regelmäßig durchgeführt, um zu zeigen, dass aseptische Prozesse ohne Kontamination durchgeführt werden können.

Qualitätskontrolle

Die Qualitätskontrolle für sterile Produkte umfasst Sterilitätstests, Endotoxintests und Feinstaubtests. Sterilitätsprüfung nach USP <71> oder Ph. Eur. 2.6.1 beinhaltet die Inkubation von Proben in zwei Arten von Wachstumsmedien (flüssiges Thioglykolatmedium und Sojabohnen-Kasein-Verdaumedium) bei geeigneten Temperaturen für vierzehn Tage. Endotoxintests mit dem Limulus-Amöbozyten-Lysat (LAL)-Test erkennen gramnegative bakterielle Endotoxine, die bei Injektion Fieber, Schock und Tod verursachen können. Bei der Feinstaubprüfung mittels Lichtabschirmung oder Mikroskopie werden sichtbare und unsichtbare Partikel quantifiziert. Die Integritätsprüfung des Behälterverschlusses stellt sicher, dass der versiegelte Behälter während seiner gesamten Haltbarkeitsdauer steril bleibt. Alle Qualitätskontrolltests müssen den Arzneibuchstandards entsprechen und mit validierten Methoden durchgeführt werden.

Fazit

Die Sterilproduktion ist eine komplexe, stark regulierte Disziplin, die ständige Aufmerksamkeit bei der Gestaltung der Anlage, der Umweltkontrolle, dem Verhalten des Personals und der Qualitätsprüfung erfordert. Die Wahl zwischen Endsterilisation und aseptischer Verarbeitung, die Einhaltung der Reinraumklassifizierungen und die strenge Umweltüberwachung tragen alle zur Sterilitätssicherheit des Endprodukts bei. Die strikte Einhaltung dieser Grundsätze schützt Patienten vor den potenziell verheerenden Folgen kontaminierter Sterilprodukte.