Gezielte Krebstherapie stellt einen Paradigmenwechsel in der Onkologie dar und geht von unspezifischen zytotoxischen Wirkstoffen zu Medikamenten über, die bestimmte molekulare Signalwege stören, die das Wachstum und Überleben von Krebs fördern. Diese Wirkstoffe nutzen Schwachstellen aus, die durch das Verständnis der genetischen und molekularen Veränderungen identifiziert wurden, die Krebszellen von normalem Gewebe unterscheiden.

Was ist eine gezielte Krebstherapie?

Zu den gezielten Therapien gehören niedermolekulare Inhibitoren, die in Zellen eindringen und die intrazelluläre Signalübertragung stören, sowie monoklonale Antikörper, die extrazelluläre Ziele binden. Im Gegensatz zur zytotoxischen Chemotherapie erzeugen zielgerichtete Wirkstoffe häufig eher zytostatische als zytotoxische Wirkungen, was eine chronische Verabreichung und unterschiedliche Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens erfordert.

Wirkstoffklassen und -mechanismen

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) blockieren Tyrosinkinase-Enzyme, die die Zellproliferation, das Überleben und die Angiogenese vorantreiben. Imatinib zielt auf BCR-ABL bei chronischer myeloischer Leukämie und KIT bei gastrointestinalen Stromatumoren ab und verwandelt diese zuvor tödlichen Krankheiten in beherrschbare chronische Erkrankungen. Erlotinib und Gefitinib hemmen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs. Osimertinib ist ein EGFR-TKI der dritten Generation, der gegen die T790M-Resistenzmutation aktiv ist und in das Zentralnervensystem eindringt.

Monoklonale Antikörper umfassen Trastuzumab, das bei Brust- und Magenkrebs auf HER2 abzielt, die Rezeptorsignalisierung stört und eine antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität induziert. Rituximab zielt auf CD20 auf B-Zellen bei Non-Hodgkin-Lymphom ab. Cetuximab und Panitumumab zielen auf EGFR bei Darmkrebs sowie Kopf- und Halskrebs ab. Diese Antikörper können als Monotherapie verwendet oder als Antikörper-Wirkstoff-Konjugate an Zytostatika konjugiert werden.

PARP-Inhibitoren wie Olaparib nutzen die synthetische Letalität in Tumoren mit Defekten in der homologen Rekombinationsreparatur aus, insbesondere solchen mit BRCA1- oder BRCA2-Mutationen. Durch die Blockierung der Reparatur von Einzelstrangbrüchen verursachen PARP-Inhibitoren eine Anhäufung von DNA-Schäden, die zum Zelltod führen.

BRAF-Inhibitoren, einschließlich Vemurafenib und Dabrafenib, zielen auf die V600E-Mutation von BRAF ab, die bei Melanomen, nichtkleinzelligem Lungenkrebs und Darmkrebs auftritt. Sie werden typischerweise mit MEK-Inhibitoren kombiniert, um die Wirksamkeit zu verbessern und Resistenzen und kutane Toxizität zu reduzieren.

mTOR-Inhibitoren wie Everolimus und Temsirolimus hemmen das Säugetierziel Rapamycin, einen wichtigen Regulator des Zellwachstums und Stoffwechsels. Sie werden bei Nierenzellkarzinomen, neuroendokrinen Tumoren und Tuberkulose-Komplex-assoziierten Tumoren eingesetzt.

Therapeutische Anwendungen

Eine gezielte Therapie erfordert den Nachweis des relevanten molekularen Ziels im Tumor vor Beginn. EGFR-Mutationen beim Lungenadenokarzinom sagen ein Ansprechen auf Erlotinib, Gefitinib und Osimertinib voraus. Die HER2-Amplifikation bei Brustkrebs erfordert eine Trastuzumab-basierte Therapie. Das mutierte BRAF-V600E-Melanom reagiert dramatisch auf BRAF-MEK-Inhibitor-Kombinationen. BCR-ABL-positive chronische myeloische Leukämie wird mit Imatinib als Erstlinientherapie behandelt. PARP-Inhibitoren sind für BRCA-mutierte Eierstock-, Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Prostatakrebserkrankungen zugelassen.

Nebenwirkungen

TKIs verursachen bei einigen Wirkstoffen häufig Müdigkeit, Durchfall, Hautausschlag und Hand-Fuß-Hautreaktionen. EGFR-Inhibitoren verursachen akneiformen Ausschlag und Durchfall, der mit dem Ansprechen auf die Behandlung korreliert. Imatinib verursacht Flüssigkeitsansammlungen und Muskelkrämpfe. PARP-Hemmer verursachen Müdigkeit, Übelkeit und Myelosuppression. BRAF-Inhibitoren können Lichtempfindlichkeit, Arthralgien und sekundäre kutane Plattenepithelkarzinome verursachen.

Wichtige klinische Überlegungen

Biomarker-Tests sind vor Beginn einer gezielten Therapie obligatorisch. Resistenzen entwickeln sich zwangsläufig durch Sekundärmutationen (T790M mit EGFR-TKIs), Signalwegreaktivierung oder histologische Transformation. Die Flüssigbiopsie ermöglicht eine nicht-invasive Widerstandsüberwachung. Arzneimittelwechselwirkungen über den CYP-Metabolismus erfordern eine sorgfältige Behandlung, insbesondere bei vielen TKIs.

Fazit

Die gezielte Krebstherapie hat die Ergebnisse für molekular definierte Patientengruppen verändert. Der Erfolg dieser Wirkstoffe hängt von der genauen Identifizierung von Biomarkern, dem Verständnis von Resistenzmechanismen und der strategischen Sequenzierung oder Kombination mit anderen Behandlungsmodalitäten ab.