Les antipsychotiques sont des médicaments principalement utilisés pour gérer les troubles psychotiques tels que la schizophrénie et le trouble bipolaire en bloquant les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine. Ils sont classés en agents de première et de deuxième génération en fonction de leurs profils de liaison aux récepteurs et de leurs effets indésirables, qui diffèrent considérablement entre les deux groupes.

Que sont les antipsychotiques ?

Les troubles psychotiques se caractérisent par des délires, des hallucinations, une pensée désorganisée et des symptômes négatifs tels que le retrait social et l’apathie. L’hypothèse dopaminergique de la schizophrénie propose que l’hyperactivité dopaminergique mésolimbique médie les symptômes positifs, tandis que l’hypoactivité dopaminergique mésocorticale contribue aux symptômes négatifs et cognitifs. Les antipsychotiques sont classés selon leurs affinités relatives pour la dopamine, la sérotonine et d’autres récepteurs.

Mécanisme d’action

Tous les antipsychotiques partagent la propriété d’antagonisme des récepteurs dopaminergiques D2, essentielle à leur effet antipsychotique et également responsable de leurs effets indésirables extrapyramidaux. Le degré d’occupation du D2 est en corrélation avec la réponse thérapeutique, avec environ soixante-cinq à quatre-vingts pour cent d’occupation requis pour un effet optimal.

Les antipsychotiques de première génération tels que l’halopéridol et la chlorpromazine sont principalement des antagonistes D2 avec divers degrés de blocage des récepteurs alpha-1 adrénergiques, de l’histamine H1 et des récepteurs muscariniques. L’halopéridol est un agent très puissant avec une forte affinité pour le D2 et des effets anticholinergiques minimes, entraînant un risque élevé de symptômes extrapyramidaux. La chlorpromazine est un agent de faible puissance avec un blocage plus large des récepteurs, provoquant davantage d’effets sédatifs et anticholinergiques mais moins de symptômes extrapyramidaux.

Les antipsychotiques de deuxième génération tels que la clozapine, l’olanzapine et la rispéridone combinent l’antagonisme D2 avec l’antagonisme des récepteurs de la sérotonine 5-HT2A. On pense que le profil antagoniste de la sérotonine et de la dopamine réduit les symptômes extrapyramidaux et améliore les symptômes négatifs et cognitifs par rapport aux agents de première génération. La clozapine est particulièrement efficace contre la schizophrénie résistante au traitement, mais comporte des risques d’agranulocytose, de myocardite et d’effets métaboliques nécessitant une surveillance stricte. L’olanzapine est très efficace mais associée à une prise de poids importante et à des effets métaboliques indésirables.

Utilisations thérapeutiques

Les antipsychotiques constituent le traitement de première intention de la schizophrénie, des troubles schizo-affectifs et des épisodes psychotiques du trouble bipolaire. Ils sont également utilisés pour l’agitation aiguë, la dépression résistante au traitement comme l’augmentation, le syndrome de Tourette et les symptômes comportementaux de la démence, bien que ces derniers comportent des avertissements en boîte noire concernant une mortalité accrue chez les patients âgés.

Effets indésirables

Les symptômes extrapyramidaux, notamment la dystonie aiguë, le parkinsonisme, l’akathisie et la dyskinésie tardive, sont plus fréquents avec les antipsychotiques de première génération, en particulier avec les agents très puissants. Les antipsychotiques de deuxième génération présentent un risque plus faible de symptômes extrapyramidaux mais un risque plus élevé d’effets métaboliques indésirables, notamment la prise de poids, le diabète et la dyslipidémie. L’hyperprolactinémie survient avec des agents qui bloquent fortement les récepteurs D2 sans propriétés d’épargne hypophysaire. L’allongement de l’intervalle QT est un problème avec certains agents. Le syndrome malin des neuroleptiques est un effet indésirable rare mais potentiellement mortel de tous les antipsychotiques.

Contre-indications

Les antipsychotiques sont contre-indiqués chez les patients souffrant de dépression sévère du système nerveux central et doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson en raison de l’aggravation des symptômes moteurs. La prudence est de mise chez les patients présentant un intervalle QT prolongé, des antécédents de convulsions et un glaucome à angle fermé.

Conclusion

Les antipsychotiques sont essentiels dans la prise en charge des troubles psychotiques, le choix entre les agents de première et de deuxième génération étant guidé par l’équilibre entre les effets indésirables extrapyramidaux et métaboliques. La clozapine reste la référence en matière de schizophrénie résistante au traitement malgré ses exigences de surveillance.