Les modèles compartimentés sont des représentations mathématiques du corps qui simplifient sa physiologie complexe en un ou plusieurs compartiments interconnectés dans le but de décrire la concentration du médicament au fil du temps. Ces modèles permettent aux pharmacocinétiques d’estimer des paramètres importants tels que la clairance, le volume de distribution et la demi-vie à partir des données de concentration-temps. Malgré leurs hypothèses simplificatrices, les modèles compartimentaux fournissent des prédictions cliniquement utiles et constituent le fondement de l’analyse pharmacocinétique.

Modèle à un compartiment

Le modèle à un compartiment suppose que le corps se comporte comme un seul compartiment bien mélangé. Après l’administration du médicament, le médicament se distribue instantanément dans tout le compartiment et l’élimination se produit à un rythme proportionnel à la concentration du médicament. Ce modèle est le plus approprié pour les médicaments dont la distribution est rapide par rapport à leur taux d’élimination, de sorte que la phase de distribution est trop brève pour être distinguée de la phase d’élimination.

Pour une dose de bolus intraveineux dans un modèle à un compartiment, la concentration plasmatique diminue de façon monoexponentielle selon l’équation : C est égal à C0 multiplié par e à la puissance k négative fois t, où C0 est la concentration initiale, k est la constante du taux d’élimination et t est le temps. La constante du taux d’élimination est liée à la demi-vie puisque k est égal à 0,693 divisé par t½. Le volume de distribution est calculé comme la dose divisée par C0 et la clairance est égale à k multiplié par Vd.

Pour la perfusion intraveineuse, le modèle à un compartiment prédit que la concentration augmente pendant la perfusion et atteint un état d’équilibre lorsque le débit de perfusion est égal au taux d’élimination. Après l’arrêt de la perfusion, la concentration diminue de façon monoexponentielle. Pour l’administration orale, le modèle intègre une phase d’absorption avec une constante de taux d’absorption de premier ordre, et le profil concentration-temps montre une phase ascendante, un pic et une phase décroissante.

Modèle à deux compartiments

Le modèle à deux compartiments divise le corps en un compartiment central, représentant le plasma et les organes hautement perfusés, et un compartiment périphérique, représentant les tissus moins perfusés tels que les muscles, la graisse et la peau. Le médicament est distribué entre les compartiments central et périphérique à des taux régis par des constantes de taux intercompartiments. Ce modèle est nécessaire pour les médicaments qui présentent une phase de distribution distincte avant la phase d’élimination terminale.

Après un bolus intraveineux, le modèle à deux compartiments produit une courbe concentration-temps biexponentielle. Le déclin rapide initial représente la distribution du médicament du compartiment central vers le compartiment périphérique, tandis que le déclin plus lent ultérieur représente l’élimination du compartiment central avec une redistribution simultanée du compartiment périphérique. L’équation de la courbe concentration-temps comporte deux termes exponentiels : C est égal à A multiplié par e à la puissance alpha négative fois t plus B multiplié par e à la puissance bêta négative fois t, où alpha est la constante du taux de distribution et bêta est la constante du taux d’élimination terminale.

Le modèle à deux compartiments fournit des paramètres supplémentaires au-delà du modèle à un compartiment, notamment les volumes des compartiments centraux et périphériques, le jeu intercompartimental et les microconstantes qui décrivent les taux de transfert entre les compartiments. Ces paramètres fournissent une image plus complète de l’élimination des médicaments, en particulier pour les médicaments tels que la digoxine, les aminoglycosides et de nombreux agents anesthésiques.

Constantes de taux : microconstantes et macroconstantes

Dans les modèles compartimentaux, les microconstantes décrivent les processus élémentaires de transfert de médicaments entre les compartiments et leur élimination. Dans un modèle à deux compartiments, k12 représente le taux de transfert du compartiment central vers le compartiment périphérique, k21 représente le taux de retour et k10 représente le taux d’élimination du compartiment central. Ces microconstantes ne peuvent pas être observées directement mais sont estimées en ajustant le modèle aux données de concentration-temps.

Les macroconstantes sont les constantes de taux hybrides qui décrivent les exposants observables de la courbe concentration-temps. Dans le modèle à deux compartiments, alpha et bêta sont des macroconstantes qui sont des fonctions des microconstantes. Les relations entre microconstantes et macroconstantes sont définies mathématiquement, permettant d’estimer les processus de taux sous-jacents à partir des données observées.

Termes de volume dans les modèles compartimentés

Plusieurs termes de volume résultent d’une analyse compartimentée. Le volume du compartiment central (Vc) est le volume du compartiment à partir duquel les échantillons sont prélevés, généralement le plasma et les tissus hautement perfusés. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss) est le volume total de distribution lorsque l’équilibre de distribution a été atteint entre les compartiments central et périphérique. Le volume de distribution pendant la phase terminale (zone Vbeta ou Vd) est calculé comme la clairance divisée par bêta.

Ces différents termes de volume ont des significations cliniques distinctes. Vss est la mesure de l’espace de distribution la plus pertinente sur le plan physiologique, car elle reflète la répartition à l’équilibre entre tous les tissus et le plasma. Vbeta est couramment rapporté dans la littérature et est utilisé pour calculer la demi-vie, mais il peut dépasser Vss pour les médicaments à élimination terminale très lente.

Application à différentes voies d’administration

Les modèles compartimentés peuvent être adaptés à n’importe quelle voie d’administration. Pour l’administration d’un bolus intraveineux, la concentration initiale est déterminée par la dose et le volume du compartiment central. Pour la perfusion intraveineuse, le modèle intègre le débit et la durée de la perfusion. Pour les voies extravasculaires, un compartiment d’absorption avec une constante de taux d’absorption de premier ordre ou d’ordre zéro est ajouté.

Le modèle doit être identifiable à partir des données disponibles. Avec un échantillonnage clairsemé ou des données qui ne caractérisent pas adéquatement la phase de distribution, un modèle à deux compartiments peut ne pas être distingué d’un modèle à un compartiment. Les logiciels pharmacocinétiques modernes utilisent la régression non linéaire pour ajuster les modèles compartimentaux aux données concentration-temps, estimant les paramètres qui décrivent le mieux le profil observé et permettant des prédictions pour des schémas posologiques alternatifs.